盐酸托莫西汀胶囊

用于治疗儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍（ADHD）。

初始治疗 ：体重不足70公斤的儿童和青少年用量 - 开始时，盐酸托莫西汀的每日总剂量应约为0.5 mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为1.2 mg/kg，可每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。剂量超过1.2 mg/kg/日未显示额外的益处。

对儿童和青少年，每日最大剂量不应超过1.4 mg/kg或100 mg，选其中较小的一个剂量。

体重超过70公斤的儿童、青少年和成人用量 - 开始时，盐酸托莫西汀每日总剂量应为40 mg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为80 mg，每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。在继续使用2-4周后，如仍未达到最佳疗效，每日总剂量最大可以增加到100 mg，没有数据支持在更高剂量下会增加疗效。

对体重超过70 kg的儿童和青少年以及成人，每日最大推荐总剂量为100 mg。

维持/长期治疗 ：还没有对照试验的资料提示ADHD患者应使用多长时间的盐酸托莫西汀。不过通常认为，ADHD可能需要长期的药物治疗。如果医生选择长期使用盐酸托莫西汀，应定期再评价长期治疗对患者的有效性。

盐酸托莫西汀可与食物同服或分开服。

尚未系统评价单次服药剂量超过120 mg或每日总剂量超过150 mg的安全性。

肝功能损伤患者的剂量调节 - 伴肝功能不全（HI）的ADHD患者的剂量调节建议如下 ：中度HI患者（Child-Pugh Class B），初始和目标剂量应降至常规用量（对不伴HI的患者）的50％。重度HI患者（Child-Pugh Class C），初始和目标剂量应降至常规用量的25％（见药代动力学项下特殊人群）。

与强CYP 2D6抑制剂联合使用的剂量调节 -服用强CYP 2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重不足70公斤的儿童和青少年，盐酸托莫西汀的初始剂量应为0.5 mg/kg/日；只有当4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性时，才增加至通常的目标剂量1.2 mg/kg/日。

服用强CYP 2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重超过70公斤的儿童、青少年和成年人，盐酸托莫西汀的初始剂量应为40 mg/日，如果4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性，仅可增加至通常的目标剂量80 mg/日。

停止治疗时，不需逐渐减量。

盐酸托莫西汀已经在2067名ADHD的儿童或青少年和270名ADHD的成人中进行了临床研究。在ADHD临床试验中，169名患者的治疗时间超过1年，526名患者的治疗时间超过6个月。

下表的数据和内容不适于在一般的医疗实践中预测不良反应的发生率，因为患者的特点和其它因素与临床试验中的不同。同样，所引用的不良反应的发生率也不能与使用其他治疗方法、手段或眼睑的临床研究的数据相比较。所引用的数据为处方医生估计药物和非药物因素对研究人群中不良事件发生率的相对影响提供一些基础。

儿童和青少年临床试验 ：在儿童和青少年研究中，因不良时间中止治疗的原因 - 在短期儿童和青少年安慰剂对照研究中，有3.5％（15/427）在托莫西汀治疗组和1.4％（4/294）在安慰剂组患者因不良事件中止了治疗。在所有的研究中（包括开放和长期研究），5％的强代谢（EM）患者和7％的弱代谢（PM）患者因为不良事件中止了研究。在接受盐酸托莫西汀治疗的患者中，造成1个以上的患者中止治疗的原因为攻击行为（0.5％，N=2），易激惹（0.5％，N=2），嗜睡（0.5％，N=2）和呕吐（0.5％，N=2）。

在儿童和青少年短期安慰剂对照试验中常见的不良事件 - 下表中列出了在每日2次治疗研究中，盐酸托莫西汀组最常见（发生率2％或以上）但在安慰剂组不常见（在盐酸托莫西汀治疗组中的发生率高于安慰剂组）的不良事件，与每日1次治疗的结果相近。除下表中列出的在每日2次和每日1次中均可见的不良事件，在接受盐酸托莫西汀治疗中，最常见的不良事件（发生率在5％或以上和至少为在安慰剂患者中发生率的2倍，在每日2次或每日1次剂量组） ：消化不良、恶心、呕吐、疲劳、食欲不振、眩晕和情绪波动。

在儿童和青少年短期（9周以内，每日2次给药）研究中，与接受盐酸托莫西汀治疗相关的常见不良事件 ：盐酸托莫西汀组N=340，安慰剂组N=207。

胃肠道症状 ：上腹痛20％（安慰剂组为16％） ；便秘3％（安慰剂组为1％） ；消化不良4％（安慰剂组为2％） ； 呕吐11％（安慰剂组为9％）。

感染 ：耳部感染3％（安慰剂组为1％） ；流感3％（安慰剂组为1％）。

体检 ：体重减轻2％（安慰剂组为0％）。

代谢和营养症状 ：食欲减退14％（安慰剂组为6％）。

神经系统症状 ：头晕（特别是眩晕）6％（安慰剂组为3％） ；头痛27％（安慰剂组为25％） ；嗜睡7％（安慰剂组为5％）。

精神症状 ：哭2％（安慰剂组为1％） ；烦躁8％（安慰剂组为5％） ；情绪波动2％（安慰剂组为0％）。

呼吸、胸和纵隔症状 ：咳嗽11％（安慰剂组为7％） ；鼻液溢4％（安慰剂组为3％）。

皮肤和皮下组织症状 ：皮炎4％（安慰剂组为1％）。

这些事件至少由2％以上使用托莫西汀治疗的患者报告，并且比用安慰剂者多。下列不良事件不符合这一标准，但与安慰剂组相比，托莫西汀组有更多患者报告这些不良事件，而且可能与托莫西汀治疗有关 ：厌食、血压升高、早醒、兴奋、瞳孔扩大、窦性心动过速、多泪。下列不良事在使用托莫西汀的患者中至少有2％的报告，并且相等于或少于安慰剂组 ：关节痛、病毒所致的胃肠炎、失眠、咽喉痛、鼻充血、鼻咽炎、瘙痒、窦充血、上呼吸道感染。

下列不良事件在PM患者的发生率至少2％，而且或是等于或是发生频率相对于EM患者有统计学意义 ：食欲下降（23％PM、16％EM） ；失眠（13％PM、7％EM） ；镇静状态（4％PM、2％EM） ；抑郁（6％PM、2％EM） ；震颤（4％PM,1％EM） ；早醒（3％PM、1％EM） ；瘙痒（2％PM、1％EM） ；瞳孔扩大（2％PM,1％EM）。

成人临床试验 ：成人短期安慰剂对照研究中，因不良事件中止治疗的原因 - 在短期的安慰剂对照研究中，因不良事件中止治疗的，在接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有8.5％（23/270）,安慰剂组有3.4％（9/266）。接受盐酸托莫西汀治疗的患者，造成1个以上的患者中止治疗的原因为失眠（1.1％，N=3） ；胸痛（0.7％，N=2） ；心悸 （0.7％，N=2） ；尿潴留（0.7％，N=2）。

在成人短期安慰剂研究中常见的不良事件 - 下表中列出了与盐酸托莫西汀治疗相关的常见不良事件（发生率2％或以上），但在安慰剂组不常见（在盐酸托莫西汀治疗组中的发生率高于安慰剂治疗组）的不良事件。在接受盐酸托莫西汀治疗中最常见的不良事件（发生率在5％或以上或至少为安慰剂组患者发生率的2倍）：便秘、口干、恶心、食欲下降、头晕、失眠、性欲降低、射精障碍、无力、排尿不畅、和/或尿潴留和/或排尿困难和痛经。

在成人短期（达10周）研究中，与接受盐酸托莫西汀治疗相关的常见不良事件（：盐酸托莫西汀组N=269 ；安慰剂组N=263） ：

心脏症状 ：心悸4％（安慰剂组为1％）。

胃肠道症状 ：便秘10％（安慰剂组为4％） ；口干21％（安慰剂组为6％） ；消化不良6％（安慰剂组为4％） ；腹胀2％（安慰剂组为1％） ；恶心12％（安慰剂组为5％）。

全身症状和给药部位症状 ：疲劳和/或嗜睡7％（安慰剂组为4％） ；发热3％（安慰剂组为2％） ；寒战3％（安慰剂组为1％）。

感染 ：鼻窦炎6％（安慰剂组为4％）。

体检 ：体重下降2％（安慰剂组为1％）。

代谢和营养症状 ：食欲减退10％（安慰剂组为3％）。

肌肉骨骼、结缔组织和骨症状 ：肌痛3％（安慰剂组为2％）。

神经系统症状 ：头晕6％（安慰剂组为2％） ；头痛17％（安慰剂组为17％） ；失眠和/或中段失眠16％（安慰剂组为8％） ；感觉异常4％（安慰剂组为2％） ；窦性头痛3％（安慰剂组为1％） 。

精神症状 ：多梦4％（安慰剂组为3％） ；性欲减退6％（安慰剂组为2％） ；睡眠障碍4％（安慰剂组为2％）。

肾脏和泌尿系统症状 ：排尿不畅和/或尿潴留和/或排尿困难8％（安慰剂组为0％）。

生殖系统和乳房症状 ：痛经7％（安慰剂组为3％） ；射精失败和/或射精障碍5％（安慰剂组为2％）；勃起障碍7％（安慰剂组为1％）；阳萎3％（安慰剂组为0％）；月经延迟2％（安慰剂组为1％）；月经紊乱3％（安慰剂组为2％）；月经不规律2％（安慰剂组为0％）；性高潮异常2％（安慰剂组为1％）；前列腺炎3％（安慰剂组为0％）。

皮肤和皮下组织症状 ：皮炎2％（安慰剂组为1％）；多汗4％（安慰剂组为1％）。

血管症状 ：潮热3％（安慰剂组为1％）。

以上事件至少由2％以上使用托莫西汀治疗的患者报告，并且多于安慰剂组。以下不良事件不符合这一标准，但与安慰剂组相比，托莫西汀组有更多患者报告这些不良事件，且可能与托莫西汀治疗有关 ：早醒、末梢冷、心动过速。以下的不良事至少2％接受托莫西汀治疗的患者有报告，并且相等于或少于安慰剂组 ：上腹痛、关节痛、背痛、咳嗽、失眠、腹泻、流感、兴奋、鼻咽炎、咽喉痛、上呼吸道感染、呕吐。

有关生殖系统和乳房症状，分别基于所有男性（盐酸托莫西汀组，N=174 ；安慰剂组，N=172），或基于所有女性（盐酸托莫西汀组，N=95；安慰剂组，N=91）。

男性和女性的性功能障碍 - 托莫西汀在一些患者中引起性功能受损。性欲和性行为的改变、性满意度在大多数研究中没能够得到很好的评价，因为患者和医生不愿意就以上问题进行讨论。因此，引证在说明书中的对不愉快的性体验和性行为发生率的评价可能会低于实际的发生率。以下列出的是在安慰剂对照研究中，接受盐酸托莫西汀治疗的至少有2％的成人患者报告的性方面不良事件发生率 ：

勃起障碍（仅男性）7％（安慰剂组为1％） ；阳萎（仅男性）3％（安慰剂组为0％） ；性高潮异常2％（安慰剂组为1％）。

没有对接受盐酸托莫西汀治疗出现性障碍进行充分的和规范的对照调查研究。尽管很难知道盐酸托莫西汀用药导致性功能障碍的明确的危险性，医生应常规地调查这方面的可能的不良反应。

以下列出上市后自发报告的不良事件/反应和其相应的报告率。

心血管系统 - 极少（发生率<0.01％） ：QT间期延长，晕厥。

血管异常 - 很少见（<0.01％） ：周围血管不稳定性和/或雷诺氏现象（已有疾病新的发作或加剧）。

过敏 ：盐酸托莫西汀禁用于已知对托莫西汀或对该产品的其它成分过敏的患者 （见警告）。

单胺氧化酶抑制剂（MAOI）：

盐酸托莫西汀不应与MAOI合用，或在停用MAOI 两周内使用。同样，MAOI治疗不应在停用盐酸托莫西汀2周内开始。已有报道称，其它影响脑内单胺浓度的药物与MAOI合用可引起严重的、有时会致命的反应（包括高热、强直、肌阵挛、自主神经系统功能不稳定，可能出现生命体征的快速波动，以及精神状态改变，包括可发展为谵妄和昏迷的极度激越）。有些病例表现出类似神经阻滞剂所致的恶性综合征的特点。这类反应可能在这些药物同时使用或清洗期过短时发生。

狭角性青光眼 ：在临床研究中，使用盐酸托莫西汀与增加瞳孔扩大的危险有关，因此，本品不推荐在患有狭角性青光眼的患者中使用。

对血压和心率的影响 - 因为盐酸托莫西汀可使血压和心率增高，因此，患高血压、心动过速或心血管或脑血管的疾病患者应注意。在治疗前、盐酸托莫西汀剂量增加时和治疗中应定期测量脉搏和血压。

在儿科安慰剂对照研究中，相对于安慰剂组，接受盐酸托莫西汀治疗的患者出现平均心率加快6次/分钟。在停药之前的最终研究观察中，相对于安慰剂组0.5％（?04），3.6％（12/335）接受盐酸托莫西汀治疗的患者心率增快25次/分钟，心率至少为110次/分钟。没有儿科病例超过1次出现心率增快至少25次/分钟和心率至少在110次/分钟。相对于安慰剂组的0.5％（?07），心动过速被认为是这些儿科患者的1.5％（5/340）的不良事件。平均的心率增快在强代谢（EM）患者为6.7次/分种，在弱代谢（PM）患者中为10.4次/分钟。

与安慰剂组相比，接受盐酸托莫西汀治疗的儿科患者的收缩压和舒张压平均增高1.5 mmHg。在停药之前的最终研究观察中，相对于安慰剂组的3.0％（6/197），6.8％（22/324）接受盐酸托莫西汀的儿科患者具有高收缩压。相对于安慰剂组的3.6％（7/197），高收缩压在接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有8.6％（28/324）为2次或更多。在停药之前的最终研究观察中，相对于安慰剂组0.5％（?00），接受盐酸托莫西汀治疗的儿科患者有2.8％（9/326）出现高舒张压。出现2次或以上高舒张压的，在安慰剂组为1.5％（3/200），接受盐酸托莫西汀治疗的患者为5.2％（17/326）。（高收缩压和舒张压值是依据超过95th美国国家高血压评价工作组关于在儿童和青少年中高血压控制中定义的按年龄、性别和身高百分率分层的百分率而定。）

在成人的对照研究中，相对于安慰剂组，接受盐酸托莫西汀治疗的患者心率平均增快5次/分钟。心动过速被认为是一种不良事件，在安慰剂组为0.8％（2/263），在托莫西汀治疗组为3％（8/269）。

相对于安慰剂组，接受盐酸托莫西汀治疗的成人患者收缩压平均增高约3 mmHg，舒张压平均增高约1 mmHg。在停药之前的最终研究观察中，安慰剂组有1.2％（3/256），接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有1.9％（5/258）收缩压≥150 mmHg ；安慰剂组有0.4％（?57），接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有0.8％（2/257）舒张压≥100 mmHg。没有发现成人患者有高收缩压或舒张压超过1次。

在使用盐酸托莫西汀的患者中有出现直立性低血压的报道。在短期儿童和青少年对照研究中，相对于安慰剂组有0.5％（?07），接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有1.8％（6/340）出现体位性低血压症状。使用盐酸托莫西汀应注意可能使患者出现低血压。

对排尿的影响 - 在成人ADHD对照研究中，相对于安慰剂组的0％（0/263），接受托莫西汀治疗的患者中有3％（7/269）出现尿潴留，3％（7/269）出现排尿不畅。因为尿潴留有2名成人患者退出托莫西汀对照研究，而安慰剂组没有。出现尿潴留和排尿不畅认为与托莫西汀有潜在的关联。

对生长发育的影响 - 在几个开放试验中将受试者体重和身高的变化与标准值进行比较，从而总结出盐酸托莫西汀胶囊对生长发育的长期影响。一般来说，在经过最初的9-12个月的治疗之后，患者的体重和身高的增长落后于根据标准人群预计的值。当治疗达3年时，体重的增长开始回弹，平均增长17.9公斤，比根据基线数据的预计值高0.5公斤。身高方面，在经过12个月的治疗之后，身高的增长趋于稳定，治疗达3年时，患者身高平均增长19.4厘米，比根据基线数据预计值低0.4厘米。（见下图1）

这种生长模式大致相同，与患者接受治疗时的发育程度无关。尚未进入青春期的儿童患者（女孩8岁以下，男孩9岁以下）接受治疗3年后体重平均增长2.1公斤，身高平均增长1.2厘米，低于预计值 ；已经处于青春期（女孩8-13岁，男孩9-14岁）或青春期后期（女孩13岁以上，男孩14岁以上）的儿童患者接受治疗3年后体重和身高的平均增长值接近或超过预计值。

对于快代谢和慢代谢的患者（EMs，PMs），生长发育的模式相似。接受治疗2年后，慢代谢患者的体重和身高分别比预计值少2.4公斤和1.1厘米，快代谢患者的体重和身高分别比预计值少0.2公斤和0.4厘米。

在短期对照试验中（9周以内），接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者体重平均减少0.4公斤，身高平均增长0.9厘米，而接受安慰剂的患者体重平均增长1.5公斤，身高平均增长1.1厘米。在1项固定剂量对照试验中，对于对照组，0.5毫克/公斤/日剂量组，1.2毫克/公斤/日剂量组和1.8毫克/公斤/日剂量组，分别各有1.3％,7.1％,19.3％和29.1％的患者体重减少3.5％。

在盐酸托莫西汀胶囊的治疗过程中必须对患者的生长发育进行监测。

攻击行为或敌意 - 在儿童和青少年的ADHD患者中容易观察到攻击行为或敌意，并且已经在临床试验和上市后旨在治疗ADHD的一些用药经历中有所报道。尽管尚没有明确的证据显示盐酸托莫西汀会导致攻击行为或敌意，但在儿童和青少年的临床试验中，与安慰剂相比，用盐酸托莫西汀后产生攻击行为或敌意的发生率较大（总的风险比是1.33 - 没有统计学差异）。应注意监察ADHD患者接受治疗后其攻击行为或敌意是否恶化。

实验室检查 ：不需要常规实验室检查。

CYP 2D6代谢 - 服用盐酸托莫西汀后，相对于CYP 2D6强代谢（EM）者，弱代谢（PM）者的AUC会高10倍，最大血浆浓度会高5倍。大约7％的高加索人为PM。实验室检查能够鉴定CYP 2D6PM。在PM的血浆水平与给予CYP 2D6强抑制剂后相近。在PM中高的血浆水平会导致服用盐酸托莫西汀后的不良反应率较高（见不良反应）。

盐酸托莫西汀是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。托莫西汀治疗注意缺陷/多动障碍（ADHD）的确切机制尚不清楚，但体外神经递质摄取和耗竭试验结果显示，可能与其选择性抑制突触前膜去甲肾上腺素转运体有关。

临床试验 ：对符合DSM-IV中ADHD诊断标准的儿童、青少年和成人，共进行了6项随机、双盲、安慰剂对照研究，确立了盐酸托莫西汀对ADHD的疗效(见用法用量)。

儿童和青少年 对儿科患者（6-18岁）进行的4项随机、双盲、安慰剂对照研究，确立了盐酸托莫西汀对ADHD的疗效。约1/3的患者符合DSM-IV注意缺陷亚型的诊断标准，2/3符合注意缺陷和多动/冲动混合型的诊断标准。（见用法用量）

为评价ADHD的症状和体征，比较了使用盐酸托莫西汀和安慰剂治疗的患者治疗前与治疗后的平均变化，对主要疗效指标进行了治疗意向（intent-to-treat）分析。研究者使用的是ADHD Rating Scale-IV-Parent Version量表（ADHDRS），包括多动/冲动和注意缺陷分量表，并计算量表的总分。ADHDRS中的每个条目均直接对应DSM-IV中ADHD的1个症状标准。

研究1，是对8至18岁的儿童和青少年（N=297）进行8周随机、双盲、安慰剂对照、量-效的短期治疗研究。患者服用固定剂量的盐酸托莫西汀（0.5、1.2或1.8 mg/kg/日）或安慰剂。盐酸托莫西汀分早晨和傍晚2次服用。根据ADHDRS评分结果，2个盐酸托莫西汀高剂量组ADHD症状的改善优于安慰剂组，并具有统计学显著意义。没有观察到1.8 mg/kg/日剂量相对与1.2 mg/kg/日有额外的益处。0.5 mg/kg/日剂量的盐酸托莫西汀不优于安慰剂。

研究2，是对6-16岁的儿童和青少年（N=171）进行6周随机、双盲、安慰剂对照的短期治疗研究，患者服用盐酸托莫西汀或安慰剂。盐酸托莫西汀在早晨单次服用，并根据临床效果以体重为基础进行剂量调整，最大剂量达1.5 mg/kg/日。盐酸托莫西汀平均最终剂量约为1.3 mg/kg/日。根据ADHDRS评分，盐酸托莫西汀组ADHD症状的改善优于安慰剂组，并具有统计学意义。该研究显示，每日早晨服用1次盐酸托莫西汀胶囊是有效的。

在2项同样对7-13岁儿童（研究3，N=147；研究4，N=144）进行的9周短期、随机、双盲、安慰剂对照研究中，将盐酸托莫西汀胶囊和哌甲酯与安慰剂进行比较。盐酸托莫西汀胶囊分早晨和傍晚（放学后）2次服用，并根据临床效果以体重为基础调整剂量。盐酸托莫西汀胶囊最大推荐剂量为2.0 mg/kg/日。在2项研究中，盐酸托莫西汀的平均最终剂量都是约1.6 mg/kg/日。根据ADHDRS评分结果，盐酸托莫西汀组ADHD症状的改善均优于安慰剂组，并具有统计学意义。

按照性别和年龄（<12岁和12-17岁）亚组进行分析，未发现任何疗效差异。除高加索人，在这些亚组中没有足够的暴露量进行种族差异的考察。

成人 2项对符合DSM-IV中ADHD诊断标准的18岁及以上成人进行的随机、双盲、安慰剂对照临床研究，确定了盐酸托莫西汀对成人ADHD的疗效。

研究者使用有30个条目的Conners Adult ADHD Rating Scale Screening Version（CAARS）评估ADHD的症状和体征。主要疗效指标是18项ADHD症状总分（CAARS中注意缺陷和多动/冲动分量表之和）在治疗前后的平均变化，使用的分析方法是治疗意向（intent-to-treat）分析。

在2项同样的10周随机、双盲、安慰剂对照短期治疗研究中（研究5，N=280 ；研究6，N=256），患者服用盐酸托莫西汀或安慰剂。盐酸托莫西汀胶囊分早晨和傍晚2次服用，并根据临床效果，在60-120 mg/日的范围内调整剂量。盐酸托莫西汀胶囊最大剂量为120 mg/日。在两项研究中，盐酸托莫西汀的平均最终剂量都约为95 mg/日。这两项研究表明，根据CAARS评分结果，盐酸托莫西汀组ADHD症状的改善都优于安慰剂组，并具有统计学意义。

按照性别和年龄（<42和≥42）亚组进行分析，未发现任何疗效差异。除高加索人，在这些亚组中没有足够的暴露量进行种族差异的考察。