吉非替尼片

本品单药适用于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗(见【注意事项】)。

本品可用于治疗以下疾病： - 局部晚期或已转移的非小细胞肺癌； - 局部晚期或已转移的胰腺癌； - 吉西他滨与紫杉醇联合，可用于治疗经辅助／新辅助化疗后复发，不能切除的 、局部复发或转移性乳腺癌。除非临床上有禁忌，否则既往化疗中应使用过蒽环 类抗生素。

吉非替尼的推荐剂量为250mg(每片)，一日1次，口服，空腹与食物同服直到出现疾病进展或不能耐受的毒性，如果漏服吉非替尼一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服用时间不足12小时，则患者不应在服漏服的药物，患者不可为弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎,搅拌至完全分散(约需15分钟),即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子,饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。药物不良反应所致剂量调整出现以下任何一种情况的患者应暂停吉非替尼给药(长达14天)：肺病症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作或加重；NCICTCAE2级或2级以上的ALT或AST升高；NCICTCAE3级或3级以上的腹泻；出现重度眼病体征和症状或眼病加重(包括角膜炎)；NCICTCAE3级或3级以上皮肤反应。不良反应完全缓解或降至NCICTCAE1级后,可重新开始吉非替尼250mg剂量治疗。

剂量 成人： 非小细胞肺癌 单药治疗： 吉西他滨的推荐剂量为1000mg／m2，静脉滴注30分钟。每周给药1次，治疗3周后 休息1周。重复上述的4周治疗周期。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个 治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。 联合治疗： 吉西他滨与顺铂联合治疗有两种治疗方案：3周疗法和4周疗法。 3周疗法：吉西他滨的推荐剂量为1250mg／m2，静脉滴注30分钟。每21天治疗周 期的第1天和第8天给药。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或 一个治疗周期内降低剂量。 4周疗法：吉西他滨的推荐剂量为1000mg／m2，静脉滴注30分钟。每28天治疗周 期的第l天、第8天和第15天给药。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治 疗周期或一个治疗周期内降低剂量。 胰腺癌 吉西他滨推荐剂量为1000mg／m2，静脉滴注30分钟。每周1次，连续7周，随后休 息1周。 随后的治疗周期改为4周疗法：每周1次给药，连续治疗3周，随后休息l周。根据 患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。 乳腺癌 推荐吉西他滨与紫杉醇联合给药。在每2l天治疗周期的第1天给予紫杉醇(175 mg ／m2)，静脉滴注约3小时，随后在第1天和第8天给予吉西他滨(1250 mg／m2)， 静脉滴注30分钟。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治 疗周期内降低剂量。在接受吉西他滨 紫杉醇联合化疗之前，患者的粒细胞绝对 计数应至少为1，500(x106／L)。 毒性监测和根据毒性进行的剂量调整 因非血液毒性进行的剂量调整 使用吉西他滨的患者应定期进行肝、肾功能的临床常规检查，以检测是否发生非 血液学毒性。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周 期内降低剂量。通常，对于除恶心／呕吐外的严重(3或4级)的非血液学毒性，应 停止吉西他滨治疗或由医生判断减量治疗。根据临床医生的意见可考虑停止治疗 直至毒性反应消失。 对于顺铂、卡铂和紫杉醇在联合给药时的剂量调整，请参照相关产品的说明书。 因血液学毒性进行的剂量调整 治疗周期开始 对于所有适应症，每次使用吉西他滨前，必须对患者进行血小板和粒细胞计数检 查。在每个治疗周期开始前，患者的粒细胞绝对计数应不少于l，500(×106／L) ，且血小板计数需达到100，000(×106／L)。 治疗周期内 治疗周期内吉西他滨的剂量调整应该根据下面的表格进行： *在该治疗周期内，在粒细胞绝对计数未恢复到至少500（×106/L），血小板计 数未恢复到至少50,000（×106/L）时，不能恢复治疗。 *在治疗周期内不能恢复治疗。下一周期的第1天，若患者粒细胞绝对计数达到至 少1,500（×106/L），血小板计数达到100,000（×106/L），可开始治疗。 对于所有适应症，按血液学毒性对相继的下一治疗周期进行的剂量调整 出现下列血液学毒性时，吉西他滨的剂量应当减少至最初治疗周期使用剂量的 75％。 ·粒细胞绝对计数<500×lO6/l持续5天以上 ·粒细胞绝对计数<100×lO6/l持续3天以上 ·发热性中性粒细胞减少症 ·血小板<25，000×106/l ·由于毒性治疗周期延迟一周以上。 给药方法 吉西他滨在输液期间耐受性很好，给药方便。如果发生外渗，应立即停止输液， 更换血管重新开始输液。给药后应对患者进行密切观察。若发生非静脉途径给药 ，必须立即停止给药。 制备、处置和其它操作特别注意事项 操作 制备和处置输液时，必须阅读细胞抑制剂的常规操作安全注意事项。应在安全箱 中处理输液，穿着防护服和佩戴防护手套。如果没有安全箱还应佩戴防护面罩和 防护眼镜。 如果所制备溶液与眼睛接触，可能引起严重的刺激，应立即用水彻底冲洗眼睛。 如果持续刺激，应咨询医生。如果溶液溅到皮肤上，应用水彻底冲洗。 重新溶解(和进一步稀释，如适用)操作指导 浓度为9 mg／mL(0.9％)的氯化钠注射液(不含防腐剂)是唯一被允许用于重新溶 解吉西他滨无菌粉末的溶液。根据药物的溶解性，重新溶解后吉西他滨浓度不应 超过40mg／ml。如果重新溶解溶液浓度大于40mg／ml，可能会导致药物溶解不完 全，应该避免。 1．重新溶解及进一步稀释静脉滴注用吉西他滨时应无菌操作。 2．重新溶解时，将5ml浓度为9 mg／ml(0.9％)的无菌无防腐剂的氯化钠注射液 加入到200mg规格的小瓶中或将25ml浓度为9 mg／ml(0.9％)的无菌无防腐剂的氯 化钠注射液加入到1000mg规格的小瓶中。重新溶解后溶液的总体积分别是 5.26ml(200mg规格)或26.3ml(1000mg规格)。溶解后得到吉西他滨的浓度是38 mg ／ml，计算时包括了冻干粉的排水体积。震摇至溶解。可以用9 mg／ml(O．9％) 无菌无防腐剂的氯化钠注射液进一步稀释。重新溶解的溶液是澄清无色至淡黄色 的液体。 3．注射用药品溶液在使用前需检查是否存在不溶性颗粒物和是否褪色。如果发 现有颗粒物，则不能使用。 任何未使用过的产品或废弃物都应根据当地要求处置。 特殊人群 肾或肝损伤患者 对于肝或肾功能不全的患者，应当慎用吉西他滨，因为关于这类患者的临床研究 资料还不够充分，尚不能据此得出明确的推荐剂量(见注意事项和药代动力学)

安全性特征概述：来自ISELINTEREST和IPASS三项平期临床试验(包括2462例接受吉非巷尼250mg每日一次单药治疗的患者)的汇总数据集中，最常见(发生率20%以上)的药物不良反应(ADRs)为腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒)，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约10%的患者出现严重的药物不良反应(按照美国国立癌症研究所【NCI】通用毒性评价标准【CTC】3或4级)。因ADR停止治疗的患者有约3%。接受吉非替尼治疗的2462例患者中，1.3%患者发生儿LD或类似ILD的药物不良反应(如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合症或肺纤维化)，其中，0.7%为3级或更高级，3例为致死性不良反应。这些研究中剔除了具有间质性肺疾病、药物诱导的间质性疾病、需甾体类药物治疗的放射性肺炎或具有临床意义的活动性间质性肺疾病病史的患者。不良事件列表表1给出了临床试验中和上市后报告的安全性概况，列出了相关不良反应发生频率的分类，这些发生率是基于四期临床试验ISEL、INTEREST和IPASS的汇总数据集中报告的相应不良事件的发生率。频率的分类没有考虑对照组报告的不良事件发生率，也未考虑研究者判断的与试验药物相关性。与实验室检查异常相关的不良反应的发生率，是基于相关的化验指标与基线相比变化程度达到或超过2个CTC级别的患者。各身体系统发生的不良反应按发生频率以降序排列。不良反应发生频率定义为：十分常见：210%；常见：21%且<10%；偶见：20.1%且<1%；罕见：20.01%且<0.1%；十分罕见：<0.01%。表1：按照系统/器官和发生率列出不良反应表格请详见说明书。间质性肺病：项双盲的亚期临床研究中(ISEL)，比较吉非替尼加最佳支持治疗(BSC)与安慰剂加BSC用于在既往接受过一个或两个化疗方案，且对最近的治疗无效或不耐受的局部晚期NSCLC患者(1692例患者)，间质性肺病型事件的发生率在总体人群中相似,两治疗组均为约1%。绝大多数报道的间质性肺病型事件均来自亚裔人群，接受吉非替尼或安慰剂治疗的亚裔人群患者中，间质性肺病的发生率相似，分别为约3%和4%。-例间质性肺病型事件导致死亡，为接受安慰剂治疗的患者。在日本的上市后药物监测研究中(3350名患者)，报道的接受吉非替尼治疗的患者间质性肺病型事件的发生率为5.8%。一项在日本的非小细胞肺癌患者中进行的流行病学病例对照研究中,12周随访时间内间质性肺病的累积发生率的原始数据(未根据患者特征的不均衡而调整)，接受吉非替尼的患者为4.0%，接受化疗的患者为2.1%；与接受化疗相比，接受吉非替尼治疗发生间质性肺病的校正比值比为3.2(95%的可信区间为1.9-5.4).相对于化疗而言，使用吉非替尼发生间质性肺病的风险升高，这主要见于治疗的前四周(校正比值比为3.8,95%的可信区间为1.9-7.7)，此后：的相对风险较低(校正比值比为2.5,95%的可信区间为1.1-5.8).在项比较吉非替尼与卡铂/紫杉醇二联化疗用于线治疗选择性的晚期NSCLC亚洲患者(1217例)的功期开放临床试验中(IPASS)，ILD型事件的发生率在吉非替尼治疗组为2.6%，卡铂/紫杉醇治疗组为1.4%。在该项临床研究的中国患者中，吉非替尼治疗组发生1例ILD型事件，为0.5%，卡铂/紫醇治疗组发生4例，为2.2%。

最常报告的吉西他滨治疗相关不良反应包括:大约60％的患者报告恶心(伴或不 伴呕吐)、肝脏转氨酶(AST/ALT)和碱性磷酸酶升高;大约50％的患者报告蛋白尿和 血尿，10-40％的患者报告呼吸困难(肺癌患者中的发生率最高):大约25％的患者报 告过敏性皮疹，且在大约10％的患者中伴随癌痒。 不良反应的发生频率和严重程度受到剂量、给药频率和给药间隔时间的影响( 见注意事项)。剂量限制性毒性反应包括血小板、白细胞和粒细胞计数减少(见用 法用量)。 临床研究资料 不良事件的发生率:非常常见(≥1/10)、 常见(1/100至<1/10)、偶见 (≥1/1000至<1/100)、罕见(≥ 1/10,000至<1/1000)、非常罕见(<1/10,000)。 下表列出了来自于临床研究的不良反应及其发生率。在每个发生率分组下， 不良反应按严重程度逐渐减轻的顺序排列。 联合治疗用于乳腺癌 当吉西他滨与紫杉醇联合用药时，3级和4级血液学毒性的发生率升高，尤其是中 性粒细胞减少症。然面这些不良反应的增多与感染或出血性事件的发生率升高并 无相关性。当吉西他滨与紫杉醇联合用药时，疲劳发热性中性粒细胞减少症的发 生率升高。疲劳在第一个治疗周期结束后通常可以消失，并且与贫血无关。 *在吉西他滨联合紫杉醉治疗组和紫杉醇单药治疗组中，分别有12.6％和5.0％的患 者发生了4级中性粒细胞少症，且持续7天以上。 联合治疗用于膀胱癌 *联合治疗用于卵巢癌 *吉西他滨联合卡铂治疗组中感觉神经病变的发生率高于卡铂单药治疗组。

已知对该活性物质或该产品任赋形剂有严重过敏反应者。

—对吉西他滨或任何辅料高度过敏的患者 —吉西他滨与放射治疗同时联合应用(由于辐射敏化和发生严重肺及食道纤维样 变性的危险)。 —在严重肾功能不全的患者中联合应用吉西他滨与顺铂。

本品主要成份为吉非替尼。辅料：乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮K29/32、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂(胃溶型)。薄膜包衣预混剂(胃溶型)组成为：聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛、黄氧化铁、红氧化铁。

化学名称：2’-脱氧-2’，2’-二氟胞嘧啶盐酸盐 分子式：C9H12ClF2N3O4 分子量：299.66 辅料包括：甘露醇、醋酸钠、盐酸、氢氧化钠。

本品为薄膜衣片,除去包衣后呈白色或类白色。

本品为白色疏松块状物。

当考虑吉非替尼用于晚期或转移性NSCLC患者的治疗时，应对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测。确定具有EGFR基因敏感突变的患者推荐吉非替尼治疗。如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的循环肿瘤DNA(ctDNA)。只能使用经论证可用于测定肿瘤或ctDNA的EGFR突变状态的检测方法，检测方法须稳定、可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。间质性肺病观察到接受吉非替尼治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告(见【不良反应】)。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断吉非替尼治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用吉非替尼，并对患者进行相应的治疗。一项在日本进行的流行病学病例对照研究中，对接受吉非替尼或化疗的3159名非小细胞肺癌患者进行为期12周的随访，确定了以下出现间质性肺病的高风险因素(不考虑患者接受的吉非替尼还是化疗)：吸烟，较差的体力状态(PS22)，在CT扫描上正常肺组织覆盖范围S50%，距非小细胞肺癌诊断时间较短(<6个月)，原有间质性肺炎，年龄较大(255岁)，伴有心脏疾病。两治疗组中发展为ILD的患者如具有以下危险因素则死亡率增加：吸烟、在CT扫描上正常肺组织减少s50%、原有间质性肺炎、年龄较大(265岁)，病灶与胸膜粘连(250%)。 肝毒性：已观察到肝功能检查异常(包括丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，胆红素升高)(见【不良反应】)，偶见有表现为肝炎。已有肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用吉非替尼。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。严重持续的腹泻当患者出现重度或持续性腹泻、恶心呕吐或厌食症状时，应告诫其即刻就医，因为这些症状均可能间接引起脱水。这些症状应按临床指证进行处理。消化道穿孔服用吉非替尼治疗的患者中已有消化道穿孔的报道，涉及的大多数患者本身包含其他已知的风险因素(如，同时服用类固醇药物、非甾体类抗炎药：消化道基础疾病、溃疡、年龄、吸烟史、穿孔部位的肠道转移肿瘤)。眼部症状出现任何提示角膜炎的症状或体征(如急性或加重的：眼部炎症、流泪、光敏感、视力模 糊、眼部疼痛和/或眼部发红)的患者应立即转诊至眼科专科医生处。如确诊为溃疡性角膜炎，则应中断吉非替尼治疗；如果症状无缓解，或症状在再次服用吉非尼时复发，则应考虑永久性终止吉非替尼治疗。大疱性和脱皮性皮肤病服用吉非替尼治疗的患者有报告发生大疱性病症，包括中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合征和多形性红斑。接受吉非替尼治疗的2462例患者中，2(0.08%)例患者报告多形性红斑和大疱性皮炎。如果患者出现重度大疱性、发疱或脱皮病症，应中断或中止吉非替尼治疗。其它在吉非替尼的临床试验中有脑血管事件的报告，但与吉非替尼的关系末确定。在一项对儿科患者进行吉非替尼和放疗治疗的I/I期临床研究中，45名入选患者(这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤)中，发生4例(1例死亡)中枢神经系统出血。在一项单用吉非替尼治疗的临床研究中，一位患有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血。没有证据证明接受吉非替尼治疗的成年NSCLC患者的脑出血风险增高。

延长输液时间和增加给药频率都可能增加毒性。 血液学毒性 吉西他滨可能引起骨髓功能抑制，应用后可出现白细胞减少、血小板减少和贫血 。 患者在每次接受吉西他滨治疗前，必须监测血小板、白细胞、粒细胞计数。当证 实有药物引起的骨髓抑制时，应暂停化疗或修改治疗方案(见用法用量)。然而， 骨髓抑制持续时间短，通常不需降低剂量，很少有停止治疗情况发生。 停用吉西他滨后，外周血细胞计数可能继续下降。骨髓功能受损的患者，用药应 当谨慎。与其它的抗肿瘤药物配伍进行联合或序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作 用的蓄积。 肝功能不全 给已经出现肝转移的患者或既往有肝炎、酗酒或肝硬化病史的患者使用吉西他滨 ，可能会导致潜在肝功能不全恶化。 应定期对患者进行肾和肝功能(包括病毒学检查)的实验室评价。 由于没有从临床研究中获得关于这些患者群明确剂量推荐的充分信息，因此，对 于有肝功能不全或肾功能损伤的患者，应该慎用吉西他滨，因为关于这类患者的 临床研究资料还不够充分，尚不能据此得出明确的推荐剂量。(见用法用量)。 同步放化疗 同步放化疗(放化疗一起应用或者不同治疗间的间隔≤7天)：已报告有毒性反应 发生(详细信息和推荐剂量见药物相互作用)。 放疗的同时给予l000mg/m2的吉西他滨可导致严重的肺或食管病变。 如果吉西他滨与放射治疗连续给予，由于严重辐射敏化的可能性，吉西他滨化疗 与放射治疗的间隔至少4周。如果患者情况允许可缩短间隔时间。 活疫苗 不推荐接受吉西他滨治疗的患者使用黄热病疫苗和其它减毒活疫苗(见药物相互 作用)。 心血管系统 由于吉西他滨可引起心脏和／或心血管病症，因此具有心血管疾患病史的患者使 用吉西他滨时要特别谨慎。 肺 与吉西他滨治疗相关的肺部症状，有时甚至是严重肺部症状(如肺水肿、间质性 肺炎或成人呼吸窘迫综合征(ARDS))有所报告。这些症状的病因尚不清楚。一旦 发生，应考虑停用吉西他滨。早期采用支持治疗措施可能有助于缓解病情。 肾脏 在使用吉西他滨的患者中少见有类似溶血性尿毒症综合征(HUS)的临床表现(见不 良反应)。若有微血管病性溶血性贫血的表现，如伴血小板减少症的血色素迅速 下降，血清胆红素、肌酐、尿素氮、乳酸脱氢酶上升，应立即停药。停药后，患 者肾功能损伤可能为不可逆的，应给予透析治疗。 生育能力 在对生育能力进行的研究中发现，吉西他滨可引起雄性小鼠精子生成过少(请见 临床前安全性数据)。因此，要告知接受吉西他滨治疗的男性，在治疗期间和治 疗后6个月不要生育，而且由于吉西他滨治疗可能引起不育，因此应告知男性治 疗前保存精子。 钠 规格为200mg／瓶的吉西他滨中含有钠3.5mg(<1mmol），患者应考虑控制钠摄入 。 规格为1000mg／瓶的吉西他滨中含有钠17．5mg(<1mmol），患者应考虑控制钠摄 入。 对驾驶和操纵机械的影响 尚未进行关于吉西他滨对驾驶和操纵机械影响的研究。但已有报告显示吉西他滨 可引起轻到中度困倦，特别是在用药期间饮用酒精类饮料。因此患者在此期间必 须禁止驾驶和操纵机器，直到鉴定已不再倦怠。 不相容性 除了[制备处置操作特别注意事项]中规定的药品外，本品不得和其它药品混合。