卓乐定 盐酸齐拉西酮胶囊

本品适用于治疗精神分裂症。

本品用于治疗精神疾患，尤其是伴有阳性症状（例如：谵妄，幻觉，认知障碍）和/或阴性症状（例如：反应迟缓，情感淡漠及社会能力退缩）的急性或慢性精神分裂症，也包括以阴性症状为主的精神病患。

初始治疗：一次20mg，一日二次，餐时口服。视病情可逐渐增加到一次80mg、一日二次。为了确保最低有效剂量，在调整剂量前应仔细观察患者用药后的反应。剂量调整间隔一般应不少于2天，因为口服本品在1-3 天内血药浓度达到稳定状态。 维持治疗：应定期评估并确定患者是否需维持治疗。尽管齐拉西酮维持治疗的时间长短尚未确定，但在52 周临床试验中，精神分裂症患者持续使用齐拉西酮的有效剂量为:一次20－80mg，一日二次。在维持治疗期间，应采用最低有效剂量，多数情况下，使用20mg 齐拉西酮每日两次即足够。 特殊人群用药:不同年龄、性别、种族人群，以及肾功能或者肝功能损伤的患者，一般均无需调整剂量。

通常情况下，若每天剂量小于或等于400mg，应一次服完，若每天剂量超过400mg，应分为两次服用。 阴性症状占优势阶段 推荐剂量为50至300mg/天。剂量应根据个人情况进行调整。最佳剂量约为100mg/天。 阳性及阴性症状混合阶段 治疗初期，应主要控制阳性症状，剂量可为：400-800mg/天。然后根据病人的反应调整剂量至最小有效剂量。 急性期 治疗开始时，可以先以最大剂量400mg/天进行几天肌肉注射，然后改为口服药物治疗。口服推荐剂量为400-800mg/天，最大剂量不应超过1200mg。然后可根据病人的反应情况维持或调整剂量。 任何情况下，均应根据病人的情况将维持剂量调整到最小有效剂量。 肾功能不全：由于氨磺必利通过肾脏排泄，故对于肾功能不全，肌酐清除率为30-60ml/min的患者，应将剂量减半，对于肌酐清除率为10-30ml/min的患者，应将剂量减至三分之一。 由于缺乏充足的资料，故氨磺必利不推荐用于患有严重肾功能不全的病人（肌酐清除率<10ml/min）（见禁忌）。 肝功能不全：由于氨磺必利代谢较少，对于患有肝功能不全的患者不需调整剂量。

国外上市前临床试验报道了以下不良事件： 精神分裂症患者：齐拉西酮组和安慰剂组不良事件所致停药率分别为4.1%（29/702）和2.2 %（6/273）。主要不良事件为皮疹，齐拉西酮组有7 例患者因皮疹停药（1%），安慰剂组为0。短期安慰剂对照试验中，发生率大于5%的常见不良反应见表1。 表2 列出了精神分裂症患者在急性期治疗（最长6周）时，不良事件的发生率，包括齐拉西酮组发生率超过2%的不良事件，和发生率大于安慰剂组患者的不良事件。 短期、固定剂量、安慰剂对照试验中，剂量依赖性不良事件 集合分析4 个研究中剂量－反应关系表明，下列不良事件发生率与剂量明显相关：乏力、体位低血压、厌食、口干、流涎增加、关节痛、焦虑、头晕、肌张力障碍、肌张力亢进、嗜睡、震颤、鼻炎、皮疹和视觉异常。 锥体外系综合征（EPS）：短期，安慰剂对照试验中，治疗组和安慰剂组EPS 的发生率分别为14%和8%。经Simpson-Angus 测量表（主要评价EPS）和Barnes Akathisia 表（主要评价静坐不能）评估，治疗组和安慰剂组间无差异。 肌张力障碍——本类药物共有效应： 治疗最初几日，易感患者可能会出现以肌群异常收缩时间延长为表现的肌张力障碍症状。 这些症状包括：颈部肌肉痉挛，有时会进一步引起喉头发紧、吞咽困难、呼吸不畅、和/或伸舌困难。 虽然这些症状在低剂量用药时即可出现，但是这些症状在使用高效价、高剂量的传统抗精神病药物治疗时发生更为频繁，程度更为严重。男性和年轻人群罹患急性肌张力障碍的风险增高。 生命体征变化：齐拉西酮与体位性低血压有关。 体重增加：集合分析4 周和6 周安慰剂对照临床试验，结果显示齐拉西酮治疗组和安慰剂组体重超过初始体重7%的患者比例分别为10%和4%，两组比较差异有统计学意义。与安慰剂组相比，治疗组体重平均增加0.5kg。在这些临床试验中，齐拉西酮治疗组和安慰剂组出现体重增加的不良事件率分别为0.4%和0.4%。长期用齐拉西酮治疗期间，根据基线体重指数（BMI，body mass index）对患者进行分组，结果显示与体重正常（体重指数BMI＝23－27）或体重过重（BMI>27）的患者相比，BMI 较低（BMI＜23）的患者平均体重增加最大、具有临床意义的体重增加（体重的7%）的发生率也最高。基线BMI低的患者体重平均增加1.4kg，基线BMI 正常的患者体重无变化，基线BMI高的患者体重平均降低1.3kg。 心电图（ECG）变化：齐拉西酮与QTc 间期增加有关，在治疗精神分裂症的临床试验中，患者用齐拉西酮后心率平均增加1.4 次/分，患者服安慰剂心率平均降低0.2次/分。 市前口服齐拉西酮的其他不良事件 下面按身体系统对不良事件再次进行分类，并且按照下列定义的发生频率进行排序：常见不良事件：发生率至少为1%；不常见不良事件：1/1000＜发生率＜1/100；罕见不良事件：发生率＜1/1000。 全身： 常见：腹痛、感冒样症状、发烧、意外跌倒、面部浮肿、寒战、光敏反应、肋痛、体温过低、驾驶机动车意外。 心血管系统： 常见：心动过速、高血压、体位性低血压； 不常见：心动过缓、心绞痛、心房颤动； 罕见： 1 级AV 传导阻滞、束支传导阻滞、静脉炎、肺栓塞、心肌肥大、脑梗塞、脑血管意外、深度血栓性静脉炎、心肌炎、血栓性静脉炎。 消化系统： 常见：厌食、呕吐；不常见：直肠出血、吞咽困难、舌水肿； 罕见：牙龈出血、黄疸、粪便嵌塞、γ-谷氨酰转氨酶升高、呕血、胆汁阻塞性黄疸、肝炎、肝肿大、口粘膜白斑病、脂肪肝、黑吐症。 内分泌系统： 罕见：甲状腺机能减退，甲状腺机能亢进，甲状腺炎。 血液淋巴系统： 不常见：贫血、淤血、白细胞增多、白细胞减少、嗜曙红细胞增多、淋巴结病； 罕见：血小板减少、低色素性贫血、淋巴细胞增多、单核细胞增多、嗜碱粒细胞增多、淋巴水肿、红细胞增多症、血小板增多症。 代谢和营养性异常： 不常见：渴、转氨酶升高、周围性水肿、高血糖、肌酸磷酸激酶升高、碱性磷酸酶升高、高胆固醇血症、脱水、乳酸脱氢酶升高、蛋白尿、低血钾； 罕见: BUN升高、肌酐升高、高血脂、血浆胆固醇降低、高血钾、低血氯、低血糖、低血钠、低蛋白血症、糖耐量异常、痛风、高氯血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖性反应、低镁血症、酮病、呼吸性碱中毒。 *肌肉骨骼系统: * 常见：肌痛； 不常见：腱鞘炎； 罕见：肌病。 神经系统： 常见：激越、锥体外系症状、震颤、肌张力障碍、肌张力亢进、运动障碍、敌意、颤搐、感觉异常、意识混乱、眩晕、运动功能减退、运动功能增加、步态异常、动眼神经危象、感觉迟钝、共济失调、健忘症、齿轮样强直、谵妄、肌张力减退、运动不能、发音困难、戒断综合征、舞蹈症、复视、运动失调、神经病变； 不常见：麻痹； 罕见：肌阵挛、眼球震颤症、斜颈、口周感觉异常、角弓反张、反射增强、牙关紧闭症。 呼吸系统： 常见：呼吸困难； 不常见：肺炎，鼻衄； 罕见：咳血、喉痉挛。 皮肤及附属器官： 不常见：斑丘疹、荨麻疹、秃顶、湿疹、表皮脱落性皮炎、接触性皮炎、水泡大疱疹。 特殊感觉： 常见：真菌性皮炎； 不常见：结膜炎、干眼、耳鸣、睑炎、白内障、畏光； 罕见：眼出血、视野缺损、角膜炎、结膜炎。 泌尿生殖系统： 不常见：阳痿、异常射精、闭经、血尿、月经过多、女性泌乳、多尿症、尿潴留、子宫不规则出血、男性性功能障碍、性快感缺失、糖尿； 罕见：男子女性型乳房、阴道出血、夜尿症、少尿、女性性功能障碍、子宫出血。 上市后的使用中观察到的其他不良事件 上市后报告的、未在上面介绍的不良事件包括下面这些不良事件，根据发生率的定义，属于罕见不良事件（并且尚未确定与齐拉西酮治疗的因果关系）： 心脏异常：心动过速、尖端扭转型室性心律失常（同时有很多混杂因素-参见注意事项）。 消化系统异常：舌肿胀； 神经系统异常：面部下垂感、精神抑制药恶性综合征、5-羟色胺综合征（单独服用或联合服用5-羟色胺类药物）、迟发性运动障碍； 精神异常：失眠、躁狂/轻躁狂； 生殖系统和乳腺异常：溢乳、阴茎异常勃起； 皮肤及皮下组织异常：过敏性反应（如过敏性皮炎、血管性水肿、口面部水肿、荨麻疹等）、皮疹； 泌尿生殖系统异常：遗尿症、尿失禁； 血管疾病：体位性低血压、昏厥。 在中国进行的验证性临床研究中，最常见的、各种原因引起的不良事件主要发生在中枢神经系统（CNS），包括：静坐不能、锥体外系症状、嗜睡、运动障碍、头晕等。主要为轻度和中度。118例接受齐拉西酮治疗的患者中，有1 例出现QTc 间期 > 500 毫秒 (511毫秒)，1 例出现ECG 的不完全右束枝传导阻滞，导致患者退出研究。2 例患者均无临床症状，停药后恢复正常

经常发生的不良反应：-血中催乳素水平升高，可引起以下临床症状：乳溢，闭经，男子乳腺发育，乳房肿胀，阳痿，女性的性冷淡。停止治疗，可恢复。-体重增加；-可产生锥体外系综合症（震颤，肌张力亢进，流涎，静坐不能，运动功能减退）。使用维持剂量时，这些症状通常处于中等程度，无需停药，使用抗胆碱能类抗震颤麻痹药物治疗，症状即可部分缓解。以50-300mg/天的剂量治疗优势缺失综合症，锥体外系症状的发生率很低（剂量依赖型）。临床研究显示，接受氨磺必利治疗的病人比接受氟哌啶醇治疗的病人出现锥体外系症状的几率小。很少发生的不良反应：-嗜睡；-胃肠道功能紊乱，例如便秘，恶心，呕吐，口干。极少发生的不良反应：-可出现急性肌张力障碍（痉挛性斜颈，眼球转动危象，牙关紧闭等症状）。无需停药，只需服用抗胆碱能类抗震颤麻痹药物即可恢复。-曾有报道，服用氨磺必利可引起迟发性运动障碍，尤其是延长服药后，主要症状为不自主的舌或脸部运动。抗胆碱能类抗震颤麻痹药物对此种症状无治疗作用，还有可能加重症状。-曾有报道，服用氨磺必利可引起低血压和心动过缓。-曾有报道，服用氨磺必利可引起QT间期延长，极少情况下可引起尖端扭转型室性心动过速(见注意事项)。-过敏反应。-曾有报道，出现惊厥。-曾有报道，出现恶性综合证（见注意事项）。

与痴呆有关的老年精神病患者死亡率增加 与痴呆有关的老年精神病患者服用非典型抗精神病药物后死亡率有增加的风险。在此类患者完成的 17 个安慰剂对照试验（众数疗程约为10 周）中，非典型抗精神病药物导致死亡的风险是安慰剂的 1.6-1.7 倍；在为期10 周的对照试验中，药物治疗患者的死亡率约为4.5%，安慰剂约为2.6%。尽管死亡原因各不相同，主要的致死原因包括心血管疾病（如，心衰和猝死）和感染（如，肺炎）。齐拉西酮未批准用于治疗痴呆相关的精神病。

本品不能用于下列情况：*已知对药品中某成分过敏者；*有报道：接受抗多巴胺能药物（包括苯丙酰胺类药物）治疗的嗜铬细胞瘤患者，曾出现过严重的高血压；因此对于已知患有或怀疑患有嗜铬细胞瘤的患者，不应开具含有此药的处方。*由于没有相关的临床数据，15岁以下的儿童不建议服用本药。*哺乳期妇女；*已知患有或怀疑患有催乳素依赖性癌症的病人，例如：催乳素分泌性垂体腺瘤和乳腺癌；*严重肾功能不全（肌酐清除率<10ml/min）。*联合用于-舒托必利，-多巴胺能激动剂（金刚烷胺，无水吗啡，溴隐亭，卡麦角林，恩他卡棚，利苏力特，培高利特，吡贝地尔，普拉克索，喹那高利，罗匹尼罗），除了用于治疗帕金森氏病患者。（见药物间相互作用）本品通常不建议用于下列情况：*-联合用于：-酒精-左旋多巴-可能引起尖端扭转性室性心动过速的药物：Ia类（奎尼丁，氢化奎尼丁，丙吡胺）及Ⅲ类（胺碘酮，索他洛尔，多非利特，伊布利特）抗心律失常药物，某些精神抑制药物（硫利达嗪，氯丙嗪，左美丙嗪，三氟拉嗪，氰美马嗪，舒必利，硫必利，匹莫齐特，氟哌啶醇，氟哌利多），其它药物诸如：苄普地尔，西沙必利，二苯马尼，静脉用红霉素，咪唑斯汀，静脉用长春胺，卤泛群，喷他咪丁，司氟沙星，莫西沙星等-多巴胺能激动剂（金刚烷胺，无水吗啡，溴隐亭，卡麦角林，恩他卡棚，利苏力特，培高利特，吡贝地尔，普拉克索，喹那高利，罗匹尼罗）用于治疗帕金森氏病患者时。（见药物间相互作用）。

本品主要成分为氟哌啶醇.。 化学名称：1-（4-氟苯基）-4-[4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮。 分子式：C21H23ClFNO2 分子量：375.87

本品主要成份为氨磺必利。

本品为硬胶囊，内容物为类白色至微粉色粉末。

本品为白色或类白色片。

1.与痴呆有关的老年精神病患者死亡率增加。与安慰剂相比，与痴呆有关的老年精神病患者服用非典型抗精神病药物后死亡率有增加的风险。齐拉西酮未批准用于治疗痴呆相关的精神病（见警示语）。 2.齐拉西酮治疗引起QTc 延长，比四种对照药物（利培酮、奥氮平、喹硫平和氟哌啶醇）对QTc的影响长约9-14 毫秒，但是比硫利哒嗪约短14 毫秒。一些能延长QT/QTc 间期的药物被认为与尖端扭转型室性心律失常（torsade de pointes）的发生及猝死有关。QT/QTc 间期延长与尖端扭转型室性心律失常的关系在QT/QTc 间期增加幅度较大时（增加幅度超过20 毫秒）比较明确，但是QT/QTc间期延长幅度较小时，也会增加尖端扭转型室性心律失常的发生风险，或者在一些易感个体增强其发生的风险，比如有低钾血症、低镁血症或遗传易感个体。尽管在上市前临床研究中，患者服用推荐剂量齐拉西酮尚未出现尖端扭转型室性心律失常（torsade de pointes），但因经验太少，尚不能排除其潜在的风险。罕见上市后尖端扭转型室性心律失常的报告（多重混淆因素并存的情况下）。与其他几种抗精神病药相比，齐拉西酮延长QTc 间期的作用较强，增加了治疗过程中猝死的风险。这种可能性在选择治疗药物时应予以高度重视。 3.低血钾或低血镁能增加QT 延长和心律不齐的风险。低血钾/镁的患者在治疗前应补充电解质。齐拉西酮治疗期间又服用利尿剂的患者，应定期监测血清电解质。有严重心血管疾病病史的患者，如QT 间期延长、近期内的急性心肌梗塞、失代偿性心衰或者心律失常的患者，应避免接受齐拉西酮治疗。如果发现患者出现了持续性QTc >500 毫秒，应停用齐拉西酮。 4.服用齐拉西酮后出现了提示有尖端扭转型室性心律失常发生的症状（如头晕、心悸、昏厥等）的患者，医生应用Holter 监测法对患者作进一步评价 5.恶性综合征（NMS） 已经有报道抗精神病药治疗可以诱发一组致死性的复合症状群，统一命名为“恶性综合征” （NMS）。NMS 的临床症状为：高热、肌僵、精神状态改变和植物神经系统功能紊乱（如：脉博不规律和血压不稳、心动过速、出汗和心律失常）；其他体征包括：肌酐磷酸酶升高、蛋白尿和急性肾衰。 应用齐拉西酮也有发生NMS 的可能，NMS 的处理包括： 如患者恢复后需要再次使用抗精神病药物，应慎重考虑选择适当的抗精神病药治疗。须对患者情况进行密切监测，因有报道有复发NMS 的可能。 一旦发生应立即停止抗精神病药以及其他非必须使用的药物治疗； 并进行相应对症支持治疗和密切监测； 如果合并其他严重躯体疾病，应当采取特殊的治疗措施积极治疗。目前对于NMS 尚无公认的特效治疗方法。 6.迟发性运动障碍（TD） 使用齐拉西酮时应采取尽可能减少TD 发生的给药方式。如果用齐拉西酮治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状或体征，应考虑停药；但有些患者即使出现该症状 仍需要继续服用齐拉西酮治疗。 7.高血糖和II 型糖尿病 服用非典型抗精神病药物的患者已报道出现高血糖症，使用齐拉西酮的患者尚无高血糖症和糖尿病的报道。但是尚不清楚齐拉西酮无此不良反应报道是否仅与临床使用尚少有关。 8.皮疹：在齐拉西酮的上市前试验中，约5%的患者出现皮疹/荨麻疹，因此停药的患者约为1/6。皮疹的发生率与齐拉西酮的剂量有关，但是也可能是因为患者较长时间接受高剂量药物治疗的故。几例皮疹患者，出现了相关的全身症状和体征，如WBCs 计数增加。绝大多数患者用抗组胺药、类固醇或停药等辅助措施就能迅速改善症状。出现不能确定病因的皮疹时，应停用齐拉西酮。 9.体位性低血压：齐拉西酮可能引起一些患者发生体位性低血压，出现头晕、心动过速、昏厥等，特别是在用药初期和剂量调整期。这可能与齐拉西酮的α1－肾上腺素拮抗剂特性有关。齐拉西酮诱发昏厥的发生率为0.6%。有心血管病史（心肌梗塞、缺血性心脏病、心衰或传导异常）、脑血管病史或易于出现低血压的躯体疾病病史（脱水、血容量不足和服用抗高血压药）的患者应慎用齐拉西酮。 10.癫痫：临床试验期间，齐拉西酮诱发癫痫的发生率为0.4%。造成癫痫的原因十分复杂，和其他抗精神病药一样，有癫痫病史或癫痫发生阈值降低（如阿尔茨海默病，即早老性痴呆）的患者应慎用齐拉西酮。在65 岁以上的人群中，患有癫痫发生阈值降低的疾病比较普遍。 11.吞咽困难：食管运动异常和误吸均可能与服用抗精神病药有关。有吸入性肺炎风险的患者，应慎用齐拉西酮和其他抗精神病药。 12.高催乳素血症：与其他多巴胺D2 受体拮抗剂一样，齐拉西酮能升高人体内催乳素水平。约1/3 的人患乳腺癌可能是催乳素依赖性的，确诊为乳腺癌的患者应慎重考虑是否服用齐拉西酮。截至目前的临床研究和流行病学研究表明，长期服用齐拉西酮与精神病人肿瘤的发生无关。现有的资料太少，还不适宜作出最后的结论。 13.潜在损害认知和运动功能：齐拉西酮最常见的不良事件为嗜睡。在4－6 周安慰剂对照试验中，齐拉西酮和安慰剂组嗜睡的发生率分别为14%和7%。在短期临床试验中，因嗜睡导致脱落的患者比例为0.3%。服药期间患者应谨慎从事需要精神支配的活动，如驾驶机动运输工具或驾驶具有危险性的机械，直到有理由确认，齐拉西酮治疗不会对上述活动产生不良影响为止。 14.阴茎异常勃起：上市前的资料中仅1 例患者出现阴茎异常勃起。阴茎异常勃起与齐拉西酮之间的关系尚未确定。具有α－肾上腺素能受体阻断作用的药物能诱发阴茎异常勃起，本品可能具有诱发阴茎异常勃起的作用。 15.体温调节：尽管上市前没有齐拉西酮影响体温调节功能的报道，但由于抗精神病药具有干扰体温调节中枢的能力，建议如果患者患有导致体温升高的状况时，如过度运动、暴露在极热环境中、服用抗胆碱能的药物或处于脱水状态时，应慎用齐拉西酮。 16..自杀：精神疾病患者均具有潜在的自杀意图，药物治疗期间应密切监测高 风险患者。处方齐拉西酮的药量应为有效控制症状的最小剂量，以降低药物过量风险。 17.合并其他疾病患者的用药：齐拉西酮用于治疗伴某些其他全身性疾病患者的临床经验十分有限，还未系统评价在近期患有心肌梗塞或不稳定性心脏病患者中使用齐拉西酮的疗效。心脏病患者应慎用齐拉西酮。

警告*恶性综合症：与其它精神抑制类药物合用时，可产生恶性综合症（高热，肌肉强直，植物神经功能紊乱，意识障碍，磷酸肌酸激酶含量升高）。高热时，尤其对于那些服用高剂量药物的病人，应停止抗精神病治疗。*延长QT间期氨磺必利延长QT间期，与剂量相关。这种作用可导致严重的室性心律失常，例如尖端扭转型室性心动过速，若有心动过缓，低钾血症，先天性或获得性QT间期延长（合并用药也可延长QT间期），发生严重室性心律失常的危险性增加。如果临床情况允许，给药前应先确定病人没有以下可引起心律失常的因素存在：-心动过缓，心率<55次/分；-低钾血症；-先天性QT间期延长；-目前所进行的药物治疗可导致明显的心动过缓（<55次/分），低钾血症，心内传导减慢或QTc间期延长。对于准备接受长期精神抑制药物治疗的病人，心电图（ECG）应作为早期评价的一部分。由于本品含有乳糖，本品禁用于先天性半乳糖血症、葡萄糖或半乳糖吸收不良综合征或乳糖酶缺乏的患者。注意事项*由于药物主要通过肾脏排泄，所以对于患有肾功能不全的病人，应减少服药剂量（见用法和用量）。对于患有严重肾功能不全的病人，没有相关的临床数据（见禁忌）。*精神抑制类药物可降低癫痫发作的阈值。所以对于有惊厥史的病人，服用氨磺必利时应仔细监控。*由于老年人对药物的高敏感性（可产生镇静或低血压症状），所以老年人服药时应注意。*对于患有帕金森氏病的病人，服药时应注意。除非必需使用精神抑制类药物治疗，否则应避免服用此药。对司机和机器操作者的作用对于司机和机器操作者，应特别注意，服用此药可出现瞌睡症状。