作用与功效:
本品具有广谱抗肿瘤活性,可单独使用或与其它化疗药物联合使用。具体适应症如下:
1、抗肿瘤治疗,单独使用:乳腺癌、妊娠性绒毛膜癌、恶性葡萄胎或葡萄胎。
2、抗肿瘤治疗,联合使用:急性白血病(特别是急性淋巴细胞性白血病)、Burkitts淋巴瘤、晚期淋巴肉瘤(III和IV期,据Peter分期法)和晚期蕈样霉菌病。
3、鞘内注射:治疗脑膜转移癌(只能使用等渗制剂)。
4、大剂量治疗:大剂量甲氨蝶呤单独应用或与其它化疗药物联合应用治疗下列肿瘤:成骨肉瘤、急性白血病、支气管肺癌或头颈部表皮癌。大剂量甲氨蝶呤应用时,必须应用亚叶酸进行解救。亚叶酸是四氢叶酸酯的衍生物,可与甲氨蝶呤竞争进入细胞内。这种“亚叶酸解救”可在大剂量甲氨蝶呤应用时保护正常组织细胞免受损害。
5、银屑病化疗:甲氨蝶呤可用于治疗对常规疗法不敏感的严重、顽固、致残性银屑病。但因使用时有较大危险,应在经过活检和/或皮肤科医生会诊明确诊断后使用。
副作用:
甲氨蝶呤的主要毒性反应发生在正常和增殖迅速的组织,特别是骨髓和胃肠道,口腔粘膜溃疡通常是毒性反应的最早期症状。最常见的不良反应包括溃疡性口腔炎、白细胞减少、恶心和腹部不适。其它有不适、过度疲劳、寒战发热、头痛、头晕、困倦、耳鸣、视力模糊、眼睛不适和对感染抵抗力下降。一般而言,不良反应的发生率和严重性与用药的剂量和频率有关。不同系统的不良反应报道如下:
1、皮肤和超敏反应:皮炎、红斑疹、瘙痒、荨麻疹、光过敏、色素减退/色素沉着、脱发、脉管炎、瘀点、瘀斑、毛细血管扩张、痤疮、毛囊炎、疖病和指甲改变。每次给药后银屑病病灶可能会出现持续1至2天的发烫和红斑。同时接受紫外线照射会使银屑病所致的皮损加重恶化。有报道银屑病患者出现皮肤溃疡,并且有少数类过敏反应的报道。放射性皮炎和晒斑可能会重新出现。曾报道甲氨蝶呤用药后几天内儿童和成年患者发生严重的、偶尔致死的皮肤反应,包括中毒性表皮坏死溶解、斯-约二氏综合征(Steven-JohnsonSyndrome)、剥脱性皮炎、皮肤溃疡/坏死和多形性红斑。肿瘤和非肿瘤患者在接受单剂量或多剂量甲氨蝶呤治疗后上述毒性反应显著。
2、血液和淋巴系统:骨髓抑制、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、血清白蛋白下降、贫血(包括再生障碍性贫血)、嗜酸性粒细胞增多、全血细胞减少、粒细胞缺乏、低丙种球蛋白血症、淋巴结病和增生异常。可能会出现下列临床表现如发热、感染、不同部位的出血和败血病。也有报道发生巨幼红细胞性贫血,主要发生在长期接受甲氨蝶呤治疗的老年患者。连续甲氨蝶呤治疗时应允许补充叶酸以减轻贫血。
3、胃肠道:粘膜炎(牙龈炎、咽炎、口腔炎、舌炎),食欲减退,恶心,呕吐,腹泻,腹部不适,呕血,黑便,胃肠道溃疡与出血,肠穿孔,肠炎,急性和慢性肝细胞毒性导致的急性肝萎缩、坏死、脂肪变性、急性肝炎、门静脉周围纤维化、肝硬化、胰腺炎、肝酶升高、血清白蛋白下降和肝功能衰竭。甲氨蝶呤对肠粘膜的损伤极少会导致吸收不良或中毒性巨结肠。常有肝功能检查结果改变(转氨酶和LDH水平升高)的报道,但是一般停药后一个月内恢复。
4、泌尿生殖系统:肾功能衰竭、排尿困难、氮质血症、膀胱炎、血尿、卵子产生或精子发生缺陷、暂时性少精液症、泌尿生殖器或月经异常、不育症、流产、胎儿缺陷、死胎、严重的肾病、阴道炎、阴道溢液。
5、心血管系统:心包炎、脉管炎、心包积液、低血压和血栓事件(包括动脉血栓形成、脑血栓形成、深静脉血栓形成、视网膜静脉血栓形成、血栓性静脉炎和肺动脉栓塞)。
6、神经系统:报道有头痛、困倦、视力模糊、嗜睡、运动功能障碍、颅神经麻痹、白质脑病、脑病及昏迷。鞘内注射后可能会出现失语症、轻偏瘫、局部麻痹、惊厥及格林-巴利综合征和脑脊液压力增加。低剂量用药后,偶有患者出现暂时的精细认知障碍、情绪改变或罕见颅骨感觉障碍的报道。有报道接受鞘内注射甲氨蝶呤同时头颅照射的患儿出现认知缺损。有报道接受颅脊椎照射的患者静脉内输注大剂量甲氨蝶呤后出现白质脑病。
在鞘内注射或大剂量使用甲氨蝶呤后,可能发生的中枢神经系统毒性分类如下:(1)化学性蛛网膜炎,表现为头痛、背痛、项强直和发热;(2)一般为暂时性的局部麻痹,表现为截瘫和CSF压力增高累及一个或多个脊神经根;(3)治疗后数月至数年可出现一种迟发综合症,其特征为坏死性白质脑病,表现为意识模糊、木僵、易激惹、嗜睡、共济失调、痴呆、偶尔和罕见的剧烈惊厥和死亡。上述反应均与剂量相关,而且当鞘内注射甲氨蝶呤剂量超过50mg并联合头颅照射及全身甲氨蝶呤治疗时容易发生。
7、肺部:有报道出现间质性肺炎导致的死亡、间质纤维化和可逆性肺部嗜酸细胞浸润症,偶尔有慢性间质性阻塞性肺疾病和肺泡炎发生。甲氨蝶呤引起的肺部毒性通常表现为:发热、咳嗽(特别为无痰干咳)、呼吸困难、胸痛、低氧血症和/或肺部浸润的放射学依据(通常为弥漫性和/或蜂窝状)。
8、眼部:结膜炎、不明原因的严重视力改变,包括短暂失明。
9、致癌性:在人类有报道细胞毒药物与第二肿瘤发生风险的增加有关。有文献报道接受甲氨蝶呤治疗的患者可患淋巴瘤包括可逆性淋巴瘤和肿瘤溶解综合症。有证据表明使用甲氨蝶呤后出现动物体细胞和人类骨髓细胞染色体破坏。
10、感染:曾有报道因肿瘤和非肿瘤疾病而接受甲氨蝶呤治疗的患者出现致死性的机会性感染。卡氏肺囊虫性肺炎是最常见的一种感染。其它报道的感染包括肺炎、败血症、诺卡氏菌病、组织胞浆菌病、隐球菌病、带状疱疹、单纯疱疹病毒性肝炎、弥散性单纯疱疹、致死性败血症和巨细胞病毒包括巨细胞病毒性肺炎。
11、其它:其它曾报道与使用甲氨蝶呤相关的或由甲氨蝶呤引起的反应有代谢改变、糖尿病加重、骨质疏松(包括股骨头无菌性坏死)、组织细胞异常改变、关节痛/肌痛、蛋白尿、结节病、应力性骨折、性欲减弱、阳痿甚至猝死。
禁忌症:
有以下情况时禁用甲氨蝶呤:
1、患银屑病的孕妇。
2、哺乳期妇女。
3、有严重肝功能不全的银屑病患者。
4、有严重肾功能不全的患者。
5、有酒精中毒或酒精性肝病的银屑病患者。
6、有明显的或实验室检查证实的免疫缺陷患者。
7、有骨髓抑制或已存在血恶液质的银屑病患者,如骨髓发育不全、白细胞减少、血小板减少或贫血。
8、存在严重感染的银屑病患者。
9、已知对甲氨蝶呤或任何辅料过敏的患者。
10、有消化性溃疡病或溃疡性结肠炎的银屑病患者。
11、接受中枢神经系统放疗的患者不应同时接受甲氨蝶呤鞘内注射。
12、警告:
(1)甲氨蝶呤只能由有抗代谢药物化疗经验的内科医生使用,如果是非肿瘤的情况则必须由专业的内科医生使用。
(2)因为有致命或严重的毒性反应的可能,内科医生必须充分告知患者存在的风险,并且应该在其监督下用药。
(3)有使用甲氨蝶呤后死亡的报道。
(4)在治疗银屑病时甲氨蝶呤仅限用于对其它治疗方式疗效不明显的严重、顽固和致残性病例,并且只能在组织活检和/或适当会诊明确诊断后使用。
(5)甲氨蝶呤可以引起显著的骨髓抑制、贫血、再生障碍性贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少和出血。
(6)甲氨蝶呤可能具有肝脏毒性,特别是在大剂量或长时间治疗的情况下。曾报道有肝萎缩、肝坏死、肝硬化、脂肪变性和门静脉周围纤维化。由于这些反应可以在没有胃肠道或血液学毒性的预兆下发生,所以必须在治疗开始前评估肝功能,并且在治疗的过程中定期监测。在已有肝细胞损害或肝功能受损的情况下要特别注意。必须避免同时使用其它有潜在肝脏毒性的药物(包括酒精)。
(7)甲氨蝶呤停药后恶性淋巴瘤可能消退,上述情况可发生在接受低剂量甲氨蝶呤治疗的患者中,这些患者可能不需要细胞毒药物治疗,应首先停止使用甲氨蝶呤,如果淋巴瘤没有消退须制定适当的治疗方案。
(8)潜在的致死性的机会性感染,特别是卡氏肺囊虫性肺炎,可以发生在甲氨蝶呤治疗过程中。
(9)使用甲氨蝶呤的同时进行放射治疗可能会增加软组织坏死和骨坏死的风险。
(10)肾功能损害是常见的禁忌症。
(11)腹泻和溃疡性口腔炎是常见的毒性反应,需要中断治疗。此外也可能发生出血性肠炎和致死性的肠穿孔。
(12)曾有报道输注甲氨蝶呤(通常为大剂量)的同时使用非甾体类抗炎药(NSAIDs)后出现不可预知的严重的(有时是致死的)骨髓抑制、再生障碍性贫血和胃肠道毒性。
(13)甲氨蝶呤诱发的肺部疾病,包括急性或慢性的间质性肺炎是一种潜在的危险损害,有报道在低剂量用药时它们可能急性发作于治疗的任何时期。这种损伤并不都是完全可逆的,并且有因此死亡的报道。如出现肺部症状(尤其是无痰性干咳、呼吸困难)可能需要中断治疗并且给予仔细的检查。肺部损伤在任何剂量下甚至低至每周7.5mg剂量都会发生。需要排除感染(包括肺炎)。需要密切监测患者的肺部症状。
(14)大剂量甲氨蝶呤结合亚叶酸(叶酸钙)解救用于特定的肿瘤性疾病的实验性治疗。上述操作程序尚在研究中并且是危险的。在没有必要的专业技术和资源组合的设施下不能尝试使用大剂量甲氨蝶呤。有必要查阅最新发表的文献。