泊沙康唑肠溶片

作用与功效：

预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染：本品适用于预防13岁和13岁以上因重度免疫缺陷而导致侵袭性曲霉菌和念珠菌感染风险增加的患者。这些患者包括接受造血干细胞移植(HSCT)后发生移植物抗宿主病(GVHD)的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者。

副作用：

1、严重不良反应和其他重要不良反应：下列严重不良反应和其他重要不良反应在本说明书的其他章节进行详细讨论：1)过敏反应。2)心律失常和QT间期延长。3)肝毒性。

2、临床试验经验：因为临床试验在各种不同条件下开展，不能将本品临床试验汇总的不良反应率与其他药物临床试验的发生率进行直接比较，并且不能代表临床实践中的实际发生率。在临床试验中，报告的泊沙康唑肠溶片不良反应类型一般与泊沙康唑口服混悬液临床试验中报告的类型相似。

泊沙康唑肠溶片临床试验经验：泊沙康唑肠溶片的安全性已经在230例参加临床研究的患者中予以评价。患者在进行预防性抗真菌给药(肠溶片研究1)时，同事入组参加泊沙康唑肠溶片非比较性药代动力学和安全性试验。患者免疫系统受损的基础病变包括血液系统恶性肿瘤、化疗后中性粒细胞减少、造血干细胞移植(HSCT)后发生移植物抗宿主病(GVHD)。全部患者人群62％为男性，平均年龄为51岁(范围19-78岁)，17％≥65岁，93％为白种人，16％为西班牙裔。给与泊沙康唑治疗的中位数疗程为28天，20个患者每日接受200mg剂量、210个患者每日接受300mg剂量(每组第1天均给药两次)。表2表示在泊沙康唑肠溶片研究中每日剂量300mg治疗的患者观察到的发生率≥10％的治疗相关不良反应。

使用泊沙康唑肠溶片300mg每日一次治疗最常报告(>25％)的不良反应为腹泻、发热和恶心。

导致中止泊沙康唑肠溶片300mg每日一次治疗的最常见不良反应为恶心(2％)。

泊沙康唑口服混悬液临床试验安全性经验

在1844名患者中对泊沙康唑口服混悬液治疗的安全性进行了评估。其中包括参加活性对照预防研究的605名患者、参加活性对照口咽念珠菌病研究的557名患者、参加难治性口咽念珠菌病研究的239名患者，以及参加其他适应症研究的443名患者。这些患者代表了不同的人群，包括免疫功能受损患者，如恶性血液病、化疗后中性粒细胞减少、造血干细胞移植后移植物抗宿主反应和HIV感染患者，以及非中性粒细胞减少患者。该患者人群中71％为男性，平均年龄为42岁(范围为8～84岁，6％的患者≥ 65岁，1％的患者< 18岁)，64％为白人，16％为西班牙裔，36％非白人人种(包括14％的黑人)。171名患者接受了≥ 6个月的泊沙康唑治疗，其中58名患者接受了≥ 12个月的泊沙康唑治疗。表3显示了泊沙康唑预防研究中发生率大于10％的治疗中出现的不良反应。表4显示了口咽念珠菌病(OPC)/难治性口咽念珠菌病(rOPC)研究中发生率至少为10％的治疗中出现的不良反应。

曲霉菌和念珠菌的预防：

在2项随机、比较性预防研究中(口服混悬液研究1和2)，在重度免疫功能受损患者中，将泊沙康唑口服混悬液200 mg(每日3次)方案与氟康唑400 mg(每日1次)或伊曲康唑200 mg(每日2次)方案的安全性进行了比较。

预防临床研究中最频繁报告的不良反应(> 30％)包括发热、腹泻和恶心。

预防临床研究中最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应与胃肠病症相关，具体包括恶心(2％)、呕吐(2％)和肝酶升高(2％)。

表3：泊沙康唑口服混悬液研究1和研究2

报告治疗中出现的不良反应的随机化受试者数量(％)：

泊沙康唑口服混悬液或氟康唑治疗组之发生频率至少为10％(汇总预防安全性分

发生口咽念珠菌病的HIV感染受试者：

在 2项关于口咽念珠菌病的随机、对照研究中，对557名HIV感染患者接受泊沙康唑口服混悬液≤ 400 mg，每日1次的安全性与262名HIV感染患者接受氟康唑100 mg，每日1次的安全性进行了比较。

另有239名出现难治性口咽念珠菌病的HIV感染患者在2项关于难治性口咽念珠菌病(rOPC)的非比较性临床试验中接受了泊沙康唑治疗。在这些受试者中，149名接受每日800 mg剂量治疗，其余受试者接受剂量≤ 400 mg，每日1次治疗。

在OPC/rOPC研究中，最常见的不良反应包括发热、腹泻、恶心、头痛、呕吐和咳嗽。

在对照OPC汇总研究中，最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应包括呼吸功能不全(1％)和肺炎(1％)。在难治性OPC汇总研究中，最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应包括AIDS(7％)和呼吸功能不全(3％)。

在难治性口咽念珠菌病患者汇总中，不良反应更为常见。在这些合并晚期HIV感染的高度免疫缺陷患者中，严重不良反应(SARs)发生率为55％(132/239)。最常见的严重不良反应为发热(13％)和中性粒细胞减少症(10％)。

较不常见的不良反应：在泊沙康唑的预防、OPC/rOPC或其他临床试验期间报告的有临床意义的患者发生率<5％的不良反应包括：

l 血液和淋巴系统：溶血性尿毒性综合征、血栓形成性血小板减少性紫癜、中性白细胞减少加重。

l 内分泌系统：肾上腺功能不全。

l 神经系统：感觉异常。

l 免疫系统：过敏反应。(参见禁忌)

l 心脏：尖端扭转型室性心动过速。(参见注意事项)

l 血管：肺栓塞。

l 胃肠系统：胰腺炎

l 肝胆系统：胆红素血症、肝酶水平升高、肝功能异常、肝炎、肝肿大、黄疸、AST水平升高、ALT水平升高。

l 代谢和营养：低钾血症。

l 血小板、出血和凝血：血小板减少症。

l 肾脏和泌尿系统：急性肾衰竭。

临床实验室检查值：

在健康志愿者和患者中，肝功能检查参数值升高与泊沙康唑血浆浓度升高无关。

在预防研究中，肝功能检查结果从基线期的通用毒性标准(CTC)0、1或2度变为研究期间的3或4度的患者人数可参见表5。

在研究期的任何时间出现临床显著的肝功能检查(LFT)异常的口咽念珠菌病患者人数可参见表6(部分患者在开始研究药物治疗前已出现肝功能检查异常)。

3、上市后经验

本品上市后没有发现在临床试验期间未被披露的具有临床意义的不良反应。

禁忌症：

1、过敏反应：对泊沙康唑、本品的任何成分或其他唑类抗真菌药过敏者禁用本品。

2、与西罗莫司联用：禁止本品与西罗莫司联合使用。本品与西罗莫司联合用药可导致西罗莫司血液浓度约升高9倍，从而会导致西罗莫司中毒。

3、与CYP3A4底物联合用药可导致QT间期延长：禁止本品与CYP3A4底物联合使用，因为联合使用会导致QT间期延长。本品与CYP3A4底物匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高，从而导致QTc间期延长和尖端扭转型室性心动过速。

4、主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂 ：禁止本品与主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用，例如：阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。由于联合使用后这些药物的血药浓度会增加，从而会导致横纹肌溶解。

5、与麦角生物碱联用：泊沙康唑会导致麦角生物碱(麦角胺和双氢麦角胺)血浆浓度升高，可能导致麦角中毒。