培门冬酶注射液

本品可用于儿童急性淋巴细胞白血病患者一线治疗。 与左旋门冬酰胺酶一样，本品一般被用于联合化疗，推荐与长春新碱, 泼尼松和柔红霉素联合使用。本品目前尚无单药使用临床研究信息。

用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期； -用于治疗不能切除和／或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者； 用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料。中国人群数据有限。 用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。 -用于治疗嗜酸细胞过多综合症(HES)和／或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。 -用于治疗骨髓增生异常综合症／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)伴有血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排的成年患者 -用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM)，无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者 -用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)。 -用于Kit(CDll7)阳性GIST手术切除后具有明显发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。

用量： 联合使用时，本品推荐剂量为2500 IU/m2，肌肉注射，每14天给药一次。 用法：肌肉注射。在单一部位注射给药量应少于2 ml；如需要使用的体积超过2 ml，则应在多个部位注射。 使用注意：如果出现严重急性过敏反应，则需立即停止使用本品。给予抗组胺药物、肾上腺素、氧气和静脉内注射类固醇等救治措施。 只要溶液和容器许可，注射用药品都应该在使用前通过肉眼检查颗粒物质、混浊和变色。如发现溶液中有微粒、浑浊、污点，须扔掉该药品。 如果本品已经被冷结成冰、或室温放置了48小时以上、或振摇、或剧烈的搅动过，则不能再使用。

治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。 甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用．并饮一大杯水。 通常成人每日一次．每次400㎎或600㎎，以及日服用量800㎎即400㎎剂量每天2次(在早上及晚上)。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。 不能吞咽药片的患者(包括儿童)，可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中(100㎎片约用50ml，400㎎约用200ml)。 应搅拌混悬液，一旦药片崩解完全应立即服用。详见说明书。

因为临床试验在非同等条件下进行，以下临床试验观察到的不良反应发生率不能与其他临床试验不良反应发生率进行直接比较，而且也不能代表本品临床实际应用所观察的不良反应发生率。 国外临床研究经验 美国Enzon公司生产的Oncaspar?也系左旋门冬酰胺酶经PEG修饰制得的酶制剂（所用起始原料门冬酰胺酶为Merk Sharp＆Dohme公司生产，生产菌为大肠杆菌）。其临床试验中 最常见的不良反应有过敏反应，高血糖症，中枢神经系统（CNS）血栓，凝血功能异常, 转氨酶升高，高胆红素血症等。 急性淋巴细胞白血病的一线治疗 下列不良反应资料从Oncaspar?2项临床研究中获得，研究内容为标危的急性淋巴性白血病患者接受Oncaspar?治疗，其中Oncaspar?作为多药联用一线治疗方案中的一个组份。研究1是一个随机（1：1），阳性药对照的研究，包括118例患者，平均年龄为4.7岁（1.1～9.9岁），其中54％是男性，65％为白种人，14％为西班牙人种，8％为黑人，8％为亚洲人，6％为其他人种。研究1中59例患者随机分在不同的Oncaspar?治疗组，48例（81％）接受3个剂量的Oncaspar?，6例（10％）接受2个剂量，4名（7％）接受1个剂量，1例患者（2％）没有接受指定的治疗。 研究2是一个正在进行的多因素设计的临床研究，患者接受Oncaspar?治疗，其中Oncaspar?作为不同的多药联用一线治疗方案中的一个组份。总共2770名患者而获得中期安全性数据。受试者的中位年龄为4岁（1～10岁），其中55％是男性，68％为白种人，18％为西班牙人种，4％为黑人，3％为亚洲人，7％为其他人种。每个试验设计中，Oncaspar?的给药方案在不同治疗组有所不同，Oncaspar?间歇给药时间最多达10个月。 在研究1中，收集按照儿童肿瘤协作组(CCG)毒性和并发症标准确定3～4级非血液性不良反应和门冬酰胺酶导致的特定的不良反应信息。每个治疗组每个患者3～4级的严重程度的毒性反应列于表1中。 研究2中仅收集按照美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI CTC）2.0版规定的3～4级非血液学毒性。在这个研究中，每个患者在接受Oncaspar?治疗的过程中发生的不良反应及发生率为：转氨酶升高，11％；凝血功能异常，7％；高糖血症，5％；中枢神经系统血栓，2％；胰腺炎，2％；临床过敏反应，1％；高胆红素血症，1％。胰腺炎导致3人死亡。 经治的急性淋巴细胞白血病复发治疗 不良反应信息从5个临床试验获得，其中包括174名接受Oncaspar?作为单药治疗或联合治疗的复发的急性淋巴细胞白血病患者。除了临床的过敏反应，在经治复发的急性淋巴细胞白血病患者，Oncaspar?的毒性反应特点与上述报告的病例是类似的（见表2）。Oncaspar?在患者最常见的不良反应是过敏反应，转氨酶升高，高胆红素血症，凝血功能异常。最常见的严重的不良反应是血栓（4％），需要胰岛素治疗的高糖血症（3％），和胰腺炎（1％）。 ◇临床过敏反应 临床过敏反应包括：支气管痉挛、低血压、喉水肿、局部红斑或肿胀，全身性风疹和皮疹。 急性淋巴细胞白血病的一线治疗 研究1中58名Oncaspar?治疗的患者，2名（3％）患者发生临床过敏反应。一名患者发生1级过敏反应，另一例患者产生3级麻疹。二例都发生在研究中延迟的强化治疗阶段（见表2）。 经治的急性淋巴细胞白血病复发治疗 在62名复发的和以前对门冬酰氨酶出现高敏反应的患者中，35名（56％）对天然大肠杆菌门冬酰氨酶有临床过敏史，27名（44％）对天然大肠杆菌和Erwinia菌左旋门冬酰氨酶有临床过敏史。62名患者中，共有20（32％）名产生了临床过敏反应(见表2)。在112名对左旋门冬酰氨酶没有高敏史的复发急性淋巴性白血病患者中，11个（10％）患者对Oncaspar?产生临床过敏反应(见表2)。 ◇免疫原性 和所有药用蛋白质药物一样，这类产品有免疫原性。免疫原性按照产品结合和/或中和抗体的能力进行定义。在研究1中，Oncaspar?治疗的患者用酶联免疫法（ELISA）评估与抗体的结合力。方案定义的事件反应率为：诱导期高滴度抗体形成为2％（n＝48）, 延迟强化治疗1期为10％（n＝50），和延迟强化治疗2期为11％（n＝44）。无足够的信息确定抗体的产生是否与临床过敏反应的危险性、药物药代特性的改变或抗白血病的药效有关。 检测抗体形成高度依赖于检测方法的灵敏性和特异性，观察到的抗体阳性率可能被多种因素影响，包括样品处理，伴随的药物治疗和疾病状况。因此，对Oncaspar?产生抗体的几率和其他药物产生抗体的几率进行比较可能会产生误导。 ◇国内临床试验经验 在中国135例初治标危和高危急性淋巴细胞白血病儿童(3～18岁)患者进行的临床试验中，对培门冬酶与左旋门冬酰胺酶联合化疗的安全性进行了比较。按照美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI CTC）2.0版，两组观察到的与药物相关的不良反应以及3～4级不良反应发生情况见表3

晚期恶性肿瘤患者可能会出现相互混杂的临床症状，但由于它们与潜在疾病、疾病本身进展、以及同时服用多种药物有关，因此常难以明确它们的因果关系。 一般来说，包括儿科在内的CML患者长期每日口服本品的耐受性较好。大多数成年患者在治疗的某一时间点会发生不良事件，但绝大多数为轻至中度，且临床试验中仅2.4％的新诊断患者、4％干扰素治疗失败的晚期慢性期患者、4％干扰素治疗失败的加速期患者以及5％干扰素治疗失败的急变期患者因药物相关性不良事件导致治疗中断。GIST研究中，4％的患者因药物相关性不良事件而中断本品治疗。 所有适应症患者发生的不良反应相似,仅有两种情况例外：GIST患者发生骨髓抑制较少，肿瘤内出血仅在GIST患者中观察到(见【注意事项】)。最常报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心、呕吐、腹泻、肌痛、肌肉痛性痉挛及皮疹,这些不良事件均容易处理。所有研究中均报告有浮肿,最初可表现为眶周或下肢浮肿。但严重浮肿少见,并且经利尿剂、其它支持疗法、或某些患者通过降低本品剂量后均可缓解。

以下患者禁用： 1．对培门冬酶有严重过敏史患者。 2．既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现过急性血栓症者。 3．既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现胰腺炎患者。 4．既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现严重出血事件者。

对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

本品主要成份为培门冬酶，培门冬酶为左旋门冬酰胺酶与一定数量的活化态聚乙二醇（PEG）5000通过共价结合而制得的酶制剂。本品所用起始原料门冬酰胺酶生产菌为大肠杆菌（E.coli）。

本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。

本品为无色澄明液体，微有乳光。

本品为深黄色至棕黄色双凸的薄膜衣片。

警告 本品必须在有肿瘤化疗经验以及对本品有使用经验的医生指导下进行治疗。应尽可能使用同一厂家生产的产品。如需更换，应慎重考虑不同产品之间可能存在的差异，请与企业联系，谨遵医嘱使用。 ①过敏性反应和急性过敏反应 接受培门冬酶治疗的患者可能发生急性过敏反应；尤其有过左旋门冬酰胺酶过敏史的患者几率更高。给药后应在复苏装置及其他必备条件下（例如肾上腺素，氧气，静脉注射类固醇，抗组胺药）观察1小时以防发生过敏反应。患者发生严重急性过敏反应时应停止给药，给予抗组胺药物、肾上腺素、氧气和静脉内注射类固醇等救治措施。 ②血栓 严重血栓现象,包括矢状窦血栓可能发生在培门冬酶给药患者身上。发生时应停止使用该药。 ③胰腺炎 给予培门冬酶可发生胰腺炎。可以腹部疼痛作为胰腺炎的征兆。发生时停止使用该药。 ④葡萄糖耐量降低 给予培门冬酶可发生葡萄糖耐量降低，且某些情况下是不可逆的。 ⑤凝血障碍 给予培门冬酶的患者或可发生凝血酶原时间延长，部分凝血活酶时间延长，低纤维蛋白原血症等凝血相关现象。给药期及给药后应定期检测相关凝血参数是否超过基线。对于有急性凝血征兆的患者在给药前应用新鲜冷冻的血浆替代凝血因子。 使用注意事项： 1本品冷冻结冰后不能使用。冷冻后药物的外观虽然没有明显的改变，但是药物的活性已经消失。 2 使用前通过肉眼检查颗粒物质、 混浊和变色。如发现溶液中有微粒、浑浊、污点、须扔掉该药品。

已有报道，本品治疗的患者有明显的左心室射血分数(LVEF)减少,以及充血性心力衰竭的症状。在动物实验中显示，c-Abl酶抑制剂能引起心肌细胞的强烈反应．大鼠的致癌性试验中，已有心肌疾病的报道。因此，对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数(LVEF)，在治疗期间，患者有明显的心衰症状应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。详见说明书。