氨氯地平贝那普利片(Ⅰ)

用于治疗高血压，但非初治高血压。本品适用于单独服用氨氯地平或贝那普利不能满意控制血压的患者；或同时服用氨氯地平片和贝那普利片的替代治疗。

1、用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。 2、用于治疗成人深静脉血栓形成（DVT），降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。 3、用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。

通常口服剂量为每日一次，每次一片。氨氯地平是一种有效的治疗高血压药物，每日一次，剂量2.5~10mg，而贝那普利的有效剂量10~80 mg。 贝那普利的不良反应（见注意事项）通常与剂量无关；氨氯地平既有剂量依赖现象（主要是周围水肿），又有非剂量依赖现象，前者更为常见。当贝那普利与氨氯地平联合，水肿的发生率减少。氨氯地平与贝那普利复方的不良反应与两成分非剂量依赖性的不良反应有关，但水肿的发病率比相同（或更高）剂量的单用氨氯地平下降。 贝那普利非剂量依赖的危害偶尔是严重的。为了尽量减少非剂量依赖的危害，接受本复方治疗仅在以下病人：(a)用一种或另一种单药治疗未能达到理想的降压效果，或(b)氨氯地平治疗未能达到理想的降压效果，但无水肿发生。根据临床疗效调整剂量：病人的血压不能单一用氨氯地平（或其他二氢吡啶类药物）或贝那普利（或其他ACE抑制剂）充分控制，可以转用本复方治疗。贝那普利联合氨氯地平在非洲裔美国人中没有协同降压效应。然而，由氨氯地平引起水肿发生率减少。根据临床疗效调整剂量；贝那普利和氨氯地平达稳态分别在给药第2天和第7天左右。 在接受氨氯地平治疗的患者血压控制良好，但发生不可耐受的水肿，本复方治疗可实现类似的（或更好）降压效果而无水肿发生。氨氯地平与贝那普利联用，应谨慎减少氨氯地平剂量。替代疗法：患者同时服用氨氯地平片和贝那普利片，为方便起见，可以服用本复方，其中含有相同的成分剂量。代谢障碍的患者用药：只要患者的肌酐清除率大于30mL/min/1.73m2（血肌酐大约≤3mg/dL或265μmol/L），服用本复方没有必要考虑肾功能。更严重的肾功能损害患者，建议初始剂量贝那普利是5mg。本复方不建议在这些病人中应用。 在体格小，老人，体弱或肝损坏患者，建议氨氯地平初始剂量2.5mg，无论是服用单药还是复方。

1、推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。 2、如伤口已止血，首次用药时间应于手术后6-10小时之间进行。 3、治疗疗程长短依据每个患者发生静脉血栓栓塞事件的风险而定，即由患者所接受的骨科手术类型而定（详见说明书）。对于接受髋关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药5周。对于接受膝关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药2周。如果发生漏服一次用药，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每天服药一次。患者可以在进餐时服用利伐沙班，也可以单独服用。

氨氯地平/盐酸贝那普利复方的不良反应通常是较轻微和一过性的，并且与年龄、种族和用药时间无关，有4%应用复方的病人和3%用安慰剂的病人因出现不良反应需中止治疗。引起服用复方的病人中止治疗的原因大都是咳嗽和水肿。有1%用复方的病人出现与之可能有关的副作用，如咳嗽（3.3%）、头痛（2.2%）、头晕（1.3%）和水肿（2.1%）。水肿及其他一些副作用与氨氯地平呈剂量依赖性，对女性的影响较男性更明显。氨氯地平联用贝那普利降低了水肿的发生率。其他可能与氨氯地平/盐酸贝那普利复方有关的副反应有：血管源性水肿：包括舌和脸水肿（见注意事项，血管性水肿）。全身：虚弱及疲劳。中枢神经系统：失眠，神经质，焦虑，嗜睡，震颤和性欲下降。皮肤：脸红，发热，皮疹，皮肤结节和皮炎。消化系统：口干，恶心，腹痛，便秘，腹泻，消化不良和食管炎。代谢及营养：低钾血症。肌肉与骨骼：腰背痛，肌肉痛，痛性痉挛及肌肉痉挛。呼吸系统：咽炎。泌尿生殖系统：性功能障碍，如阳萎和尿频。单用贝那普利和氨氯地平观察到的不良反应与本复方制剂类似。上市后贝那普利报告罕见的Stevens-Johnson综合征，胰腺炎，溶血性贫血，天疱疮和血小板减少。也有使用氨氯地平致黄疸和肝酶升高（主要符合胆汁淤积）严重到需要住院的报告。其他ACE抑制剂和钙通道阻滞剂的不良反应包括：嗜酸性粒细胞性肺炎（ ACE抑制剂）和男性乳房发育症（钙通道阻滞剂）。

1、在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高（参见警示语及注意事项）。 2、出血风险（参见注意事项）。 3、脊柱/硬膜外外血肿（参见警示语及注意事项）。

对贝那普利或其它ACE抑制剂或氨氯地平过敏。肾功能衰竭（肌酐清除率30mL/min）。妊娠。

1、对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。 2、有临床明显活动性出血的患者。 3、具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内细内血管畸形。 4、除了从其他治疗转换为利伐沙班或从利伐沙班转换为其他治疗的情况，或给予维持中心静脉或动脉导管所需的普通肝素（UFH）剂量之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝剂（华法林、阿哌沙班、达比加群等）。 5、伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到ChildPughB和C级的肝硬化患者。 6、孕妇及哺乳期妇女。

本品为复方制剂，其组份为：氨氯地平2.5mg，盐酸贝那普利10mg。

本品主要成分为利伐沙班。

本品为白色或类白色的片。

本品为红色薄膜衣片。

肾功能不全：本复方在严重肾功能不全患者中应谨慎使用。严重充血性心力衰竭患者，其肾功能可能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，其接受ACE抑制剂（包括贝那普利）治疗可导致少尿和/或进行性氮质血症,急性肾功能衰竭和/或死亡（罕见）。一些没有明显的肾血管疾病的高血压病人接受贝那普利治疗，血液中尿素氮和血肌酐通常轻微和短暂升高，尤其与利尿剂合用。可能需要减少本复方用量。评价高血压病人应始终包括评估肾功能（见用法用量）。 高钾血症：接受本复方治疗的高血压患者中高钾血症（血清钾至少0.5mEq/L,大于正常上限）发生率大约1.5％。血清钾升高一般都是可逆的。危险因素包括肾功能不全，糖尿病，以及伴随使用保钾利尿剂，钾补充剂，和/或含有钾盐的替代品。充血性心力衰竭患者：虽然血流动力学的研究和NYHA心功能分级Ⅱ-Ⅲ级的对照研究表明，氨氯地平并未导致临床运动耐力，左室射血分数及临床症状的恶化，研究尚未在NYHA心功能分级IV级的患者中进行。一般而言，所有钙通道阻滞剂在心力衰竭患者中应谨慎使用。肝功能衰竭患者：因肝硬化导致的患者的肝功能异常，贝那普利拉水平基本上不变。然而，由于氨氯地平主要由肝脏代谢，血浆消除半衰期（t1/2）在肝功能不全患者是56小时，严重肝功能衰竭患者接受本复方治疗应谨慎。咳嗽：可能由于抑制内源性缓激肽的降解，持续干咳报告见于所有ACE抑制剂，总是停药后缓解。ACE抑制剂引起的咳嗽应考虑在咳嗽的鉴别诊断。手术/麻醉：在患者接受手术或麻醉剂产生低血压，贝那普利将阻止血管紧张素Ⅱ的形成，可能发生继发肾素释放代偿。由于此发生的低血压可以通过扩容纠正。过敏反应和可能相关反应： ACE抑制剂影响类二十烷酸和多肽，包括内源性的缓激肽的代谢，因此接受此类药物（包括本复方）可能引起一系列不良反应，其中一些是严重的，这些反应通常发生在第一次及前几次给药，但有时出现在给药数月之后。头颈血管源性水肿：曾报道过服用ACE抑制剂发生面部、指端、唇、舌、声门、喉头水肿。接受贝那普利治疗的患者0.5%出现上述症状，喉头水肿是致命的，如果喉鸣或面部、舌或者声门水肿发生，立即停用本复方，并进行适当的治疗。如果出现舌、声门或者喉头水肿阻塞气道，立刻皮下注射1：1000的肾上腺素0.3-0.5ml。

1、推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。 2、肾功能损害。 3、急性肺栓塞患者：不推荐将辛伐沙班应用于此类患者。 4、提前停用利伐沙班将使血栓栓塞事件风险升高：在无充分的替代抗凝治疗的情况下，提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。临床试验中，在非瓣膜性房颤患者中从利伐沙班转换为华法林期间，观察到卒中发生率的升高。如果因病理性出血或已完成治疗之外的原因而必须提前停用利伐沙班，则考虑给予另一种抗凝剂。 5、抗凝作用的逆转：尚无针对利伐沙班的特异性的拮抗剂。由于与血浆蛋白的高度结合，利伐沙班预期无法被透析。硫酸鱼精蛋白及维生素K预期不会影响利伐沙班的抗凝活性。在健康受试者中给予凝血酶原复合物浓缩剂（PCC）之后，观察到凝血酶原时间延长有部分逆转。使用其他促凝血逆转剂，例如活化凝血酶原复合物浓缩剂（APCC）或重组VⅡa因子（rFVⅡa），尚未经过试验评估。参见[药物过量]。 6、出血风险： （1）利伐沙班将使出血的风险升高，且可能引起严重或致死性的出血。在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐沙班时，必须权衡血栓栓塞事件的风险与出血的风险。 （2）与其他抗凝剂一样，谨慎观察服用利伐沙班的患者，以发现出血体征。建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。如果发生严重出血，必须停用利伐沙班。 （3）临床研究中，与VKA治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中出现更多粘膜出血（即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血）和贫血。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当判断，可有助于发现隐匿性出血。 （4）对于一些出血风险较高的患者，治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症状。而对于术后人群，可以通过定期对患者进行体格检查，对手术伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来及时发现出血情况。 （5）对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。 （6）应及时评估失血的体征及症状并考虑血液替代治疗的必要性。在有活动性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年龄20至45岁的健康受试者中利伐沙班的终末消除半衰期为5至9小时。 （7）合并使用影响止血的其他药物将使出血风险升高。这些药物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制剂、其他抗血栓剂、纤溶药，以及非甾体类抗炎药（NSAIDs）。 （8）合并使用联合P-gp及强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑及利托那韦），将使利伐沙班暴露量增加并可能使出血风险升高。 （9）尽管并不需要对利伐沙班治疗进行日常暴露量监测，在某些特定情况下，例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策。 7、脊椎穿刺/硬膜外麻醉： （1）在采用硬膜外麻醉或脊椎穿刺时，接受抗血栓药预防血栓形成并发症的患者有发生硬膜外或脊柱血肿的风险，这可能导致长期久性瘫痪。 （2）术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血作用的药物可能提高发生上述事件的风险。创伤或重复硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述风险。应对患者实施经常性观观察是否有神经功能损伤的症状和体征，例如背痛、感觉或运动神经损害（麻木、刺痛或下肢无力），肠或膀胱功能障碍。如果观察到神经功能损伤，必须立即进行诊断和治疗。对于接受抗凝治疗的患者和为了预防血栓计划接受抗凝治疗的患者，在实施脊椎穿刺/硬膜外麻醉之前医师应衡量潜在的获益和风险o （3）利伐沙班末次给药18小时后才能取出硬膜外导管。取出导管6小时后才能服用利伐沙班。 （4）如果进行了创伤性穿刺，利伐沙班给药需延迟24小时。 8、预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成：避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升高及药效学作用的增强。在CrCl30-50mL/min的患者中密切观察并及时评估任何失血的体征及症状。服用利伐沙班期间发生急性肾功能衰竭的患者必须停止治疗。 9、治疗DVT，降低急性DVT后DVT复发和PE的风险：避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升髙及药效学作用的增强。 10、用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞的风险：避免在CrCl<15mL/min的患者中使用利伐沙班，因为药物暴露量将升高。根据临床指征定期评估肾功能（即，在肾功能可能减弱的情况下更频繁地评估）并对治疗进行相应调整。在使用利伐沙班期间，如发生急性肾功能衰竭，则停用利伐沙班。 11、与其它药物的相互作用： （1）对于应用吡咯类抗真菌药（例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）或HIV蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）等全身用药的患者，不推荐同时使用利伐沙班。因为以上药物是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂，因此，同用可能会引起有临床意义的利伐沙班血药浓度升高（平均2.6倍），增加出血风险。 （2）在合并使用影响止血作用的药物（例如NSAIDs、乙酰水杨酸、血小板聚集抑制剂）的患者中，需小心用药。对于存在溃疡性胃肠疾病发生风险的患者，应考虑采取适当的预防性治疗。 12、其他出血风险：与其它抗栓药物一样，不推荐以下出血风险较高的患者使用利伐沙班：先天性或获得性出血性疾病；未控制的严重高血压；其他不伴活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病（如，炎症性肠病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）；血管源性视网膜病；支气管扩张症或肺出血史。 13、髋部骨折手术的静脉血栓预防：尚无利伐沙班用于髋部骨折手术患者的干预性临床研究，以评价利伐沙班的疗效和安全性。 14、使用人工心脏瓣膜患者：尚未在使用人工心脏瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和疗效；因此，没有任何数据支持利伐沙班20mg（中度或重度肾功能损害患者的剂量为15mg）可为这一患者人群提供充分抗凝作用。不推荐将利伐沙班应用于此类患者。 15、有创性操作和手术治疗之前及之后的剂量建议： （1）如果需要接受有创性操作或手术治疗，在情况允许并基于医生的临床判断下，应在利伐沙班停药至少24小时之后再实施干预。 （2）如不能将这一操作推迟，应权衡出血风险升高与干预的紧急性。 （3）有创性操作或手术完成之后，如临床状况允许且已达到充分止血，应尽早重新开始利伐沙班治疗。 16、辅料信息：利伐沙班片内含有乳糖。有罕见的遗传性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用该药物。 17、对驾驶及操作机器能力的影响： （1）利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。 （2）曾报告过晕厥（频率：少见）和头晕（频率：常见）等不良反应。患者出现这些不良反应时，不宜驾车或操作机械。 18、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）妊娠期：尚未确定利伐沙班用于妊娠期妇女的安全性和疗效。动物研究显示有生殖毒性。由于潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁用于妊娠期妇女。育龄妇女在接受辛伐沙班治疗期间应避孕。 （2）分娩：尚未在临床试验中研究利伐沙班在分娩期间的安全性及有效性。然而，在动物研究中，在40mg/kg的利伐沙班剂量下（约为在20mg/日的人用剂量下，人体未结合药物最高暴露量的6倍），发生了母体出血以及母体及胎儿死亡。 （3）哺乳期：尚未确定利伐沙班用于哺乳期妇女的安全性和疗效。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。 （4）生育力：尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究。在对雄性和雌性大鼠生育力所做的一项研究中，未观察到任何影响。 （5）育龄妇女：需要抗凝治疗的育龄妇女必须咨询医师。 19、儿童用药：尚无任何证据明确利伐沙班用于0-18岁儿童的安全性和有效性。因此，不推荐将利伐沙班用于18岁以下的儿童。 20、老年用药： （1）老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量。 （2）在利伐沙班RECORD1-3临床研究的所有患者中，约有54%为65岁和大于65岁的患者，其中约有15%为大于75岁。在ROCKETAF研究中，约有77%为65多和大于65岁的患者，其中约看38%为大于75岁。在EinsteinDVT、PE及Extension研究中，约有37%的患者为65岁和大于65岁的患者，其中约有16%为大于75岁。临床试验中，在老年人（65岁或65岁以上）中利伐沙班的疗效与在小于65岁的患者中观察到的疗效接近。在这些老年患者中，血栓形成及出血事件的发生率均较高，但风险-获益特征在所有年龄组中评价均为获益。 21、药物过量：曾报告过少数用药过量病例（最高达600mg），但没有出血并发症或其他不良反应。由于吸收程度有限，因此给予50mg或更高的超治疗剂量利伐沙班之后，预期会观察到上限效应，平均血浆暴露水平不会进一步升高。尚无对抗利伐沙班药效的特异性拮抗剂。利伐沙班用药过量后可考虑使用活性炭减少其吸收。