阿德福韦酯片

本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

适于治疗成人和青少年（年龄 12 岁及以上，体重至少为 35 kg）慢性乙型肝炎（参见【药理毒理】）。

患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。 成人（18～65岁） 对于肾功能正常的患者，本品的推荐剂量为一日1次，一次1片（10mg），饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。 据文献报道下列情况可以考虑是否停药： 1. 根据拉米夫定的治疗经验，HBeAg阳性的患者在使用本品治疗发生HBeAg血清转换后，继续治疗6个月，检测确认疗效巩固，可考虑终止治疗。 2. HBeAg阴性的患者，建议长期治疗，至少达到HBsAg发生血清转换或失去疗效停药。停药时须权衡利弊。应当由有经验的医生对患者进行严密监测。 3. 在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者，不推荐停药。 肾功能损害患者：阿德福韦经肾脏排泄，因此肾功能不全的患者需要调整给药间期。肌酐清除率≥50ml/min的患者不需要调整给药间期。肌酐清除率<50ml/min的患者给药间期的详细调整方案见下表。给药次数不能超过表中的推荐次数。虽然药代动力学研究中包括了肾功能损害的患者，但这些对给药间期调整的指导，尚未在临床上评价安全性和有效性。因此，应当严密监测这些患者的临床疗效。尚未在肌酐清除率低于10ml/min的患者中进行研究。因此尚无可参考的用药方案。 肾功能不全患者的推荐给药方案 肌酐清除率（ml/min） 30-49 10-29 血药透析的患者 推荐的剂量和给药间期 10mg每48小时1次 10mg每72小时1次 透析后，10mg每7天1次 *推荐的给药方案来自每周3次高流量透析的研究结果。 肝功能损害的患者：肝功能损害患者不需要调整用药方案。 肝脏功能损害的患者：肝脏高性能损害患者不需要调整用药方案。

应当由具备慢性乙型肝炎管理经验的医生开始治疗。 成人和青少年（年龄为 12 岁及以上且体重至少为 35 kg）：每日一次，一次一片。口服。需随食物服用。 漏服剂量 如果漏服一剂富马酸丙酚替诺福韦片且已超过通常服药时间不足 18 小时，则患者应尽快服用一剂，并恢复正常给药时间。如果已超过通常服药时间 18 小时以上，则患者不应服用漏服药物，仅应恢复正常给药时间。 如果患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后 1 小时内呕吐，则该患者应再服用一片。 如果患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后超过 1 小时呕吐，则该患者无需再服用一片。 特殊人群 老年人 无需针对年龄为 65 岁及以上的患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整（参见【药理毒理】）。 肾功能损害 对于肌酐清除率 (CrCl) 估计值 ≥ 15 mL/min 的成人或青少年（年龄至少为12岁，并且体重至少为 35 kg）或CrCl < 15 mL/min且正在接受血液透析的患者，无需调整富马酸丙酚替诺福韦片剂量。 在进行血液透析当天，应在血液透析治疗完成后给予富马酸替诺福韦片（参见【药理毒理】）。 对于CrCl < 15 mL/min且未接受血液透析的患者，尚无给药剂量推荐（参见【药理毒理】）。 肝功能损害无需针对肝功能损害患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整（参见【注意事项】和参见【药理毒理】）。 儿童人群 尚未确定本品在 12 岁以下或体重 < 35 kg 的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。

文献报道，国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。 国内临床研究中，观察到的不良反应包括：胸闷，头痛，眼干涩，食欲不振，恶心，呕吐，腹胀，上腹痛，自觉脱发，过敏性紫癜，肝脏结节，白细胞减少，血小板减少，血尿素氮升高，血肌酐升高，血钠浓度升高，肝功能异常，血SB升高、ALP升高、CPK升高、TBil升高、PT延长、转肽酶异常、血糖异常。 上市后数据 除临床试验所报告的不良反应外，在阿德福韦酯上市后，已有下述可能的不良反应报告。由于此类不良事件属于自愿上报，且来源于未知数量的人群，因此并未对其发生频率进行评估。 代谢及营养异常：低磷血症 　肌肉与结缔组织异常：肌病，骨软化(均与近曲肾小管病变有关) 　消化系统异常：胰腺炎 　肾脏及泌尿系统异常： 　肾功能衰竭，近曲肾小管病变，范可尼综合症。

海外患者的安全性特征总结 不良反应评估基于 2 项对照 3 期研究中的汇总安全性数据，研究中 866 名HBV 感染患者以双盲方式接受丙酚替诺福韦 25 mg 每日一次治疗至第 96 周（盲态研究药物暴露的中位持续时间为 104 周）。最常报告的不良反应为头痛 (12%)、恶心 (6%) 和疲劳 (6%)。第 96 周后，患者继续接受其原始盲态治疗或接受开放标签富马酸丙酚替诺福韦片治疗。在双盲期第 96 周至第 120 周，在接受开放标签富马酸丙酚替诺福韦片治疗的受试者亚组中未发现富马酸丙酚替诺福韦片的其他不良反应（参见【药理毒理】）。 不良反应总结表 在慢性乙型肝炎患者中使用丙酚替诺福韦时，已发现了以下药品不良反应（表1）。下文基于海外研究第96周分析按身体系统器官分类及发生频率列出了不良反应。频率界定如下：非常常见 (≥ 1/10)、常见（≥ 1/100 至 < 1/10）、少见（≥ 1/1,000 至 < 1/100）、罕见（≥ 1/10,000 至 <1/1,000）或极罕见 (< 1/10,000)。 表 1：海外受试者使用丙酚替诺福韦时发现的不良反应 系统器官分类 频率 不良反应 胃肠道疾病 常见 腹泻、呕吐、恶心、腹痛、腹胀、肠胃胀气 全身性疾病与用药部位状况 常见 疲劳 神经系统疾病 非常常见 头痛 常见 头晕 皮肤及皮下组织疾病 常见 皮疹、瘙痒症 肝胆疾病 常见 丙氨酸氨基转移酶增加 肌肉骨骼和结缔组织疾病 常见 关节痛 中国大陆患者的安全性特征总结 中国大陆患者的不良反应评估基于 2 项 3 期研究（研究中 227 名中国大陆 HBV感染患者接受了 25 mg 每日一次丙酚替诺福韦治疗）中至第 96 周分析的安全性数据。中国大陆 HBV 感染患者接受丙酚替诺福韦的安全性特征与 在海外2 项 3 期研究中观察到的安全性特征基本一致。 中国大陆患者均未因不良事件停止丙酚替诺福韦治疗。 疑似不良反应的报告 药品批准后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的效益/风险平衡。在中国，要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

本品禁用于已知对阿德福韦、阿德福韦酯或阿德福韦酯片剂中任何辅料过敏的患者

对活性成分或以下所列任一赋形剂过敏：α乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉和氧化铁黄。

本品主要成份：阿德福韦酯。 化学名为：9-[2-[[二[（新戊酰氧）甲氧]氧膦基]甲氧]-乙基]腺嘌呤 分子式：C20H32N5O8P 分子量501.48

丙-2-基 N-[(S)-({[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化}甲基)(苯氧基)磷酰基]-l-丙氨酸酯，(2E)-丁-2-烯二酸 (2:1)。

本品为白色或类白色片。

本品为黄色、圆形的薄膜衣片。除去包衣后，呈白色或类白色。片剂直径 8 mm，一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻有“25”。

【警告】 1.停止治疗后的肝炎恶化。在停止乙型肝炎治疗(包括用阿德福韦酯治疗)的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和实验室指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。 2.肾毒性。肾毒性是阿德福韦酯治疗剂量限制性毒性，特别是HIV感染患者(每日60和120mg)和慢性乙型肝炎患者(每日30mg)较高用药剂量时，肾毒性的特征为迟发性血清肌酐逐渐升高和血清磷降低。长期服用阿德福韦酯(每日10mg)可能导致迟发性肾毒性。可是，在本身有肾损害危险因素、基础肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物(如环孢素、他克莫司、氨基糖甙类、万古霉素和非甾体抗炎药)的患者，尤易引起肾功能损害。 　　需要监测阿德福韦酯治疗中所有患者的肾脏功能，特别是那些已有肾功能不全或其他风险因素的患者。基础或治疗中，出现肾功能不全的患者可能需要剂量调整(参见[用法用量])。对治疗中出现肾毒性的患者，在停止阿德福韦酯前应该仔细地评估阿德福韦酯治疗的风险和受益。 3.HIV耐药。在开始阿德福韦酯治疗前，应该监测所有患者的HIV抗体。在合并HIV感染(HIV感染未被诊断或未予治疗)的慢性乙肝患者中，采用具有抗HIV活性的抗乙肝治疗，例如阿德福韦酯，可能使HIV产生耐药。尚无资料显示阿德福韦酯具有抑制患者体内的HIVRNA作用。但是，已有应用阿德福韦酯治疗合并HIV感染的慢性乙肝患者的有限资料。 4.乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大。在单用核苷类似物或联合应用抗逆转录病毒治疗时，曾报告乳酸性酸中毒和肝脏脂肪变性严重肝肿大，包括死亡病例。 　　这些病例中大多数为女性。肥胖和长期核苷暴露可能是危险因素。核苷类似物用于具有已知风险因素的肝病患者时应特别慎重;可是，在无已知风险因素的患者亦有病例报告。当患者出现乳酸性酸中毒或明显的肝毒性(这可能包括肝肿大和脂肪变性，甚至无明显的转氨酶升高)，应该暂停阿德福韦酯的治疗。【注意事项】 使用的剂量不允许超过推荐的剂量。 疗程 疗程尚未确定。 肾功能 　　10mg阿德福韦酯长期治疗，在肾功能良好的患者用药后发生肾功能损害的总体危险性较低;在本身有肾损害危险因素，基础肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物(如环孢素、他克莫司、氨基糖甙类、万古霉素和非甾体抗炎药)的患者，可能引起肾功能损害。建议所有患者在服用阿德福韦酯之前应检测其肌酐清除率。 　　所有患者在阿德福韦酯治疗过程中都要监测肾功能，这一点非常重要。对于有发生肾功能不全危险因素或有肾功能不全病史的患者，建议常规监测血清肌酐和血清磷的变化。肝功能 　　在停止乙型肝炎治疗(包括用阿德福韦酯治疗)的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须定期监测肝功能至少数月。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。 　　患者在使用核苷类似物治疗时，曾有通常与肝脏脂肪变性和严重肝肿大相关的乳酸性酸中毒(不伴低氧血症)，包括个别致死病例的报道。当出现转氨酶水平的升高、进展性肝肿大或不明原因的代谢性乳酸性酸中毒，应该停止核苷类似物的治疗。任何伴有肝脏肿大或其他已知肝脏疾病危险因素的患者(特别是肥胖妇女)使用核苷类似物应给予注意。应该密切随访这些患者。 合并HIV感染 　　在合并HIV感染(HIV感染未被诊断或未予治疗)的慢性乙肝患者中，采用具有抗HIV活性的抗乙肝治疗，例如阿德福韦酯(10mg为治疗乙肝的推荐剂量，更高剂量可能具有抗HIV活性)，可能使HIV产生耐药。合并感染HIV的患者在开始用阿德福韦酯10mg治疗HBV感染前，应该先用有效的抗病毒治疗使其体内的HIVRNA水平得到控制(<400拷贝数/毫升)。尚无资料显示阿德福韦酯10mg能抑制患者体内的HIVRNA。但是，已经有关于应用阿德福韦酯治疗合并HIV感染的慢性乙肝患者的有限资料。 其它 　　应当告知患者，阿德福韦酯治疗不能降低乙型肝炎病毒向他人传播的危险性，因此仍然需要采取适当的防护措施。 　　新戊酸是阿德福韦酯在体内代谢为阿德福韦的一种产物，与游离的肉毒碱结合后从肾脏排泄。因此阿德福韦酯应当慎用于已知先天性肉毒碱缺乏的患者。与肉毒碱结合的临床意义尚不清楚。阿德福韦酯和降低肉毒碱水平的药物如丙戊酸或其他释放新戊酸的药物合用产生的效应还没有研究资料。舒太10mg每日1次治疗慢性HBV感染的临床研究中，治疗组和安慰剂组患者血清肉毒碱水平的改变相似。因此，阿德福韦酯10mg每日1次治疗期间，患者不需要常规补充左旋肉毒碱或监测血清肉毒碱水平。 　　阿德福韦酯不应与富马酸替诺福韦酯或含有富马酸替诺福韦酯的产品联合使用，其中包括Truvada(恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯复方片)和Atripla(依法韦恩茨/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯复方片)。 对驾驶和操作机械能力的影响 　　阿德福韦酯对驾驶和机械操作能力的影响还没有进行研究。根据药理特性不能推测阿德福韦酯对这类活动有不良影响。

1、肝炎恶化 停止治疗后突发 警告：已有报告指出，停止乙型肝炎治疗的患者出现了肝炎急性加重的情况（通常与血浆中 HBV DNA 水平升高相关）。大部分病例属于自限型，但严重加重的情况（包括致命性结局）可能在停止乙型肝炎治疗之后出现。应在停止乙型肝炎治疗至少6 个月内，通过临床和实验室随访定期进行肝功能监测。如果合适，可能需要恢复乙型肝炎治疗。 在进展期肝病或肝硬化患者中，不建议停止治疗，因为治疗后肝炎加重可能导致肝功能失代偿。在失代偿期肝病患者中，肝病突发尤其严重，有时甚至致命。 治疗期间突发 慢性乙型肝炎自发性加重相对较为常见，特点是血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 短暂增加。开始抗病毒治疗后，一些患者的血清 ALT 可能有所增加。在代偿性肝病患者中，此类血清 ALT 增加通常不伴有血清胆红素浓度增加或肝功能失代偿。肝硬化患者在肝炎恶化后出现肝功能失代偿的风险可能更高，因此，应在治疗期间加以严密监测。 2、HBV 传播 必须告知患者富马酸丙酚替诺福韦片不能预防通过性接触或血液污染的方式传播 HBV 的风险。必须继续采取适当预防措施。 3、失代偿性肝病患者 对于患有失代偿性肝病以及 Child Pugh Turcotte (CPT) 评分 > 9（即 C 级）的HBV 感染患者，尚无富马酸丙酚替诺福韦片安全性和疗效方面的数据。这些患者出现严重肝脏或肾脏不良反应的风险可能更高。因此，应严密监测此患者人群的肝胆和肾脏各项指标和参数（参见【药理毒理】）。 4、乳酸性酸中毒/严重脂肪性肝肿大 单独使用核苷类似物（包括富马酸替诺福韦酯或其他替诺福韦前体药物）治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重脂肪性肝肿大的报告，包括出现致死病例。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应当暂停本品治疗。 5、肾功能损害 肌酐清除率 < 30 mL/min 的患者 在 CrCl ≥ 15 mL/min 但 < 30 mL/min 的患者以及 CrCl < 15 mL/min 且正在接受血液透析的患者中，每日一次富马酸丙酚替诺福韦片的使用是基于极为有限的药代动力学数据和建模与模拟而确定。尚无使用本品治疗 CrCl < 30 mL/min 的 HBV 感染患者的安全性数据。 不推荐富马酸丙酚替诺福韦片用于 CrCl < 15 mL/min 且未接受血液透析的患者（参见【用法用量】）。 6、肾毒性 无法排除丙酚替诺福韦给药导致长期暴露于低水平替诺福韦而引起肾毒性的潜在风险（请参见【药理毒理】）。 7、合并感染 HBV 和丙型肝炎或丁型肝炎病毒的患者 尚无关于本品在合并感染丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者中的安全性和疗效的数据。应遵循关于丙型肝炎治疗的联合用药指南（参见【药物相互作用】）。 8、乙型肝炎和 HIV 合并感染 由于存在出现 HIV 耐药性的风险，不建议将富马酸丙酚替诺福韦片用于 HIV-1 感染的治疗。尚未确定富马酸丙酚替诺福韦片在合并感染 HIV-1 和 HBV 的患者中的安全性和疗效。在开始本品治疗前，应为所有 HBV 感染患者进行HIV 抗体检测，如果为阳性，应使用为合并感染 HIV-1 的患者推荐的相应抗逆转录病毒联合方案。 9、与其他药品合用 本品不应与含丙酚替诺福韦、富马酸替诺福韦酯或阿德福韦酯的产品合用。 10、乳糖不耐受 富马酸丙酚替诺福韦片含有α乳糖。因此，患有半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应服用此药品。 11、对驾驶及操作机械能力的影响 本品对驾驶和操作机械的能力无影响或影响可忽略。应该告知患者在富马酸丙酚替诺福韦片治疗期间已有头晕报告。