孚来美 聚乙二醇洛塞那肽注射液

本品配合饮食控制和运动，单药或与二甲双胍联合，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制

怡可安与二甲双胍联用：当单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，可与二甲双胍联合使用，配合饮食和运动成人2型糖尿病患者的血糖控制。 怡可安与二甲双胍和磺脲类药物联用：当联用二甲双胍和磺脲类药物血糖控制不佳时，可与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食和运动成人2型糖尿病患者的血糖控制。 怡可安不建议用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症胺中毒（患者）的治疗。

单药治疗:对于饮食控制和运动基础上血糖控制不佳的患者，.本品推荐起始剂量为0.1mg,每周(7天)一次腹部皮下注射，如血糖控制效果不满意，可增加到0.2mg,每周一次。 联合治疗:对于二甲双胍基础用药血糖控制不佳的患者，本品推荐剂量为0.1mg.每周一次。 应每周(7天)给药一次，可以在一天中任何时间(进餐前或进餐后)使用。忘记注射时，如果与下次计划注射时间超过3天，可以立即给予补充注射:如果与下次计划注射时间少于或等于3天，则无需补充注射。两针之间应至少间隔3天。改变给药计划后应重新调整注射时间表。 不能静脉或肌肉注射。建议经常变换腹部注射部位，避免长期注射腹部同一-部位。 每次注射前应检查药品，如注射液出现颗粒或溶液出现浑浊不透明，切勿使用。 针对预灌封注射器的使用说明:注射时，一手拇指和食指轻轻将注射部位的皮肤及皮下脂肪轻轻提起，另一手持注射器，针头斜面向上，与皮肤保持30~40°倾斜角度或垂直快速刺人皮下(低体重患者建议30-40°角进针)。进针尝试根据皮下脂肪厚度，通常针头刺入深度为0.5~1.0cm,回抽无回血后注入药液。 针对笔式注射器的使用说明:市售的胰岛索注射笔不适用于本品，本品需装配于配套的笔式注射器中使用，使用方法及注意事项详见后附的配套笔式注射器使用说明书。 特殊人群用药说明: 肾功能不全患者:轻度肾功能不全患者无需调整剂量，中度肾功能不全患者如需使用应降低剂量。本品未在重度肾功能不全患者中开展研究， 尚无肝功能不全患者临床数据。 老年人用药剂景无需调整 不建议18岁以下患者使用本品。单药治疗:对于饮食控制和运动基础上血糖控制不佳的患者，.本品推荐起始剂量为0.1mg,每周(7天)一次腹部皮下注射，如血糖控制效果不满意，可增加到0.2mg,每周一次。 联合治疗:对于二甲双胍基础用药血糖控制不佳的患者，本品推荐剂量为0.1mg.每周一次。 应每周(7天)给药一次，可以在一天中任何时间(进餐前或进餐后)使用。忘记注射时，如果与下次计划注射时间超过3天，可以立即给予补充注射:如果与下次计划注射时间少于或等于3天，则无需补充注射。两针之间应至少间隔3天。改变给药计划后应重新调整注射时间表。 不能静脉或肌肉注射。建议经常变换腹部注射部位，避免长期注射腹部同一-部位。 每次注射前应检查药品，如注射液出现颗粒或溶液出现浑浊不透明，切勿使用。 针对预灌封注射器的使用说明:注射时，一手拇指和食指轻轻将注射部位的皮肤及皮下脂肪轻轻提起，另一手持注射器，针头斜面向上，与皮肤保持30~40°倾斜角度或垂直快速刺人皮下(低体重患者建议30-40°角进针)。进针尝试根据皮下脂肪厚度，通常针头刺入深度为0.5~1.0cm,回抽无回血后注入药液。 针对笔式注射器的使用说明:市售的胰岛索注射笔不适用于本品，本品需装配于配套的笔式注射器中使用，使用方法及注意事项详见后附的配套笔式注射器使用说明书。 特殊人群用药说明: 肾功能不全患者:轻度肾功能不全患者无需调整剂量，中度肾功能不全患者如需使用应降低剂量。本品未在重度肾功能不全患者中开展研究， 尚无肝功能不全患者临床数据。 老年人用药剂景无需调整 不建议18岁以下患者使用本品。单药治疗:对于饮食控制和运动基础上血糖控制不佳的患者，.本品推荐起始剂量为0.1mg,每周(7天)一次腹部皮下注射，如血糖控制效果不满意，可增加到0.2mg,每周一次。 联合治疗:对于二甲双胍基础用药血糖控制不佳的患者，本品推荐剂量为0.1mg.每周一次。 应每周(7天)给药一次，可以在一天中任何时间(进餐前或进餐后)使用。忘记注射时，如果与下次计划注射时间超过3天，可以立即给予补充注射:如果与下次计划注射时间少于或等于3天，则无需补充注射。两针之间应至少间隔3天。改变给药计划后应重新调整注射时间表。 不能静脉或肌肉注射。建议经常变换腹部注射部位，避免长期注射腹部同一-部位。 每次注射前应检查药品，如注射液出现颗粒或溶液出现浑浊不透明，切勿使用。 针对预灌封注射器的使用说明:注射时，一手拇指和食指轻轻将注射部位的皮肤及皮下脂肪轻轻提起，另一手持注射器，针头斜面向上，与皮肤保持30~40°倾斜角度或垂直快速刺人皮下(低体重患者建议30-40°角进针)。进针尝试根据皮下脂肪厚度，通常针头刺入深度为0.5~1.0cm,回抽无回血后注入药液。 针对笔式注射器的使用说明:市售的胰岛索注射笔不适用于本品，本品需装配于配套的笔式注射器中使用，使用方法及注意事项详见后附的配套笔式注射器使用说明书。 特殊人群用药说明: 肾功能不全患者:轻度肾功能不全患者无需调整剂量，中度肾功能不全患者如需使用应降低剂量。本品未在重度肾功能不全患者中开展研究， 尚无肝功能不全患者临床数据。 老年人用药剂景无需调整 不建议18岁以下患者使用本品。单药治疗:对于饮食控制和运动基础上血糖控制不佳的患者，.本品推荐起始剂量为0.1mg,每周(7天)一次腹部皮下注射，如血糖控制效果不满意，可增加到0.2mg,每周一次。 联合治疗:对于二甲双胍基础用药血糖控制不佳的患者，本品推荐剂量为0.1mg.每周一次。 应每周(7天)给药一次，可以在一天中任何时间(进餐前或进餐后)使用。忘记注射时，如果与下次计划注射时间超过3天，可以立即给予补充注射:如果与下次计划注射时间少于或等于3天，则无需补充注射。两针之间应至少间隔3天。改变给药计划后应重新调整注射时间表。 不能静脉或肌肉注射。建议经常变换腹部注射部位，避免长期注射腹部同一-部位。 每次注射前应检查药品，如注射液出现颗粒或溶液出现浑浊不透明，切勿使用。 针对预灌封注射器的使用说明:注射时，一手拇指和食指轻轻将注射部位的皮肤及皮下脂肪轻轻提起，另一手持注射器，针头斜面向上，与皮肤保持30~40°倾斜角度或垂直快速刺人皮下(低体重患者建议30-40°角进针)。进针尝试根据皮下脂肪厚度，通常针头刺入深度为0.5~1.0cm,回抽无回血后注入药液。 针对笔式注射器的使用说明:市售的胰岛索注射笔不适用于本品，本品需装配于配套的笔式注射器中使用，使用方法及注意事项详见后附的配套笔式注射器使用说明书。 特殊人群用药说明: 肾功能不全患者:轻度肾功能不全患者无需调整剂量，中度肾功能不全患者如需使用应降低剂量。本品未在重度肾功能不全患者中开展研究， 尚无肝功能不全患者临床数据。 老年人用药剂景无需调整 不建议18岁以下患者使用本品。单药治疗:对于饮食控制和运动基础上血糖控制不佳的患者，.本品推荐起始剂量为0.1mg,每周(7天)一次腹部皮下注射，如血糖控制效果不满意，可增加到0.2mg,每周一次。 联合治疗:对于二甲双胍基础用药血糖控制不佳的患者，本品推荐剂量为0.1mg.每周一次。 应每周(7天)给药一次，可以在一天中任何时间(进餐前或进餐后)使用。忘记注射时，如果与下次计划注射时间超过3天，可以立即给予补充注射:如果与下次计划注射时间少于或等于3天，则无需补充注射。两针之间应至少间隔3天。改变给药计划后应重新调整注射时间表。 不能静脉或肌肉注射。建议经常变换腹部注射部位，避免长期注射腹部同一-部位。 每次注射前应检查药品，如注射液出现颗粒或溶液出现浑浊不透明，切勿使用。 针对预灌封注射器的使用说明:注射时，一手拇指和食指轻轻将注射部位的皮肤及皮下脂肪轻轻提起，另一手持注射器，针头斜面向上，与皮肤保持30~40°倾斜角度或垂直快速刺人皮下(低体重患者建议30-40°角进针)。进针尝试根据皮下脂肪厚度，通常针头刺入深度为0.5~1.0cm,回抽无回血后注入药液。 针对笔式注射器的使用说明:市售的胰岛索注射笔不适用于本品，本品需装配于配套的笔式注射器中使用，使用方法及注意事项详见后附的配套笔式注射器使用说明书。 特殊人群用药说明: 肾功能不全患者:轻度肾功能不全患者无需调整剂量，中度肾功能不全患者如需使用应降低剂量。本品未在重度肾功能不全患者中开展研究， 尚无肝功能不全患者临床数据。 老年人用药剂景无需调整 不建议18岁以下患者使用本品。单药治疗:对于饮食控制和运动基础上血糖控制不佳的患者，.本品推荐起始剂量为0.1mg,每周(7天)一次腹部皮下注射，如血糖控制效果不满意，可增加到0.2mg,每周一次。 联合治疗:对于二甲双胍基础用药血糖控制不佳的患者，本品推荐剂量为0.1mg.每周一次。 应每周(7天)给药一次，可以在一天中任何时间(进餐前或进餐后)使用。忘记注射时，如果与下次计划注射时间超过3天，可以立即给予补充注射:如果与下次计划注射时间少于或等于3天，则无需补充注射。两针之间应至少间隔3天。改变给药计划后应重新调整注射时间表。 不能静脉或肌肉注射。建议经常变换腹部注射部位，避免长期注射腹部同一-部位。 每次注射前应检查药品，如注射液出现颗粒或溶液出现浑浊不透明，切勿使用。 针对预灌封注射器的使用说明:注射时，一手拇指和食指轻轻将注射部位的皮肤及皮下脂肪轻轻提起，另一手持注射器，针头斜面向上，与皮肤保持30~40°倾斜角度或垂直快速刺人皮下(低体重患者建议30-40°角进针)。进针尝试根据皮下脂肪厚度，通常针头刺入深度为0.5~1.0cm,回抽无回血后注入药液。 针对笔式注射器的使用说明:市售的胰岛索注射笔不适用于本品，本品需装配于配套的笔式注射器中使用，使用方法及注意事项详见后附的配套笔式注射器使用说明书。 特殊人群用药说明: 肾功能不全患者:轻度肾功能不全患者无需调整剂量，中度肾功能不全患者如需使用应降低剂量。本品未在重度肾功能不全患者中开展研究， 尚无肝功能不全患者临床数据。 老年人用药剂景无需调整 不建议18岁以下患者使用本品。

怡可安的推荐起始剂量为100mg每天一次，当天餐前服用。对于耐受怡可安100mg每天一次的剂量、肾小球滤过率估计值(eGFR)≥60mL/min/1.73m2且需要额外血糖控制的患者，剂量可增加至300mg每天一次（参见注意事项、药理毒理）。对于血容量不足的患者，开始怡可安治疗前建议纠正这种情况（参见注意事项、老年用药）。 肾损害患者 在开始怡可安治疗前，建议评估肾功能，并在治疗开始后定期进行评估。 轻度肾损害(eGFR≥60mL/min/1.73m2)的患者无需调整剂量。 对于中度肾损害（eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2）的患者，怡可安的剂量限制为100mg每天一次。 对于eGFR<45mL/min/1.73m2的患者，不建议使用怡可安。 当eGFR持续低于45mL/min/1.73m2时，不建议使用怡可安（参见注意事项）。 eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用怡可安（参见注意事项）。 肝损害患者 轻度至中度肝损害患者无需调整剂量。目前没有在重度肝损害患者中开展I临床研究，故不推荐重度肝损害的患者使用怡可安。 与UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)诱导剂联合使用 如果一种UGT诱导剂（例如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韦）与怡可安联合使用，则对于目前耐受怡可安100mg每天一次的剂量、eGFR≥60mL/min/1.73m2且需要额外血糖控制的患者，可考虑增加剂量至300mg每天一次（参见药物相互作用）。 对于eGFR为≥45至<60mL/min/1.73m2并联合使用UGT诱导剂的患者，可考虑使用另一种降糖药。

聚乙二醇洛塞那肽的临床研究总共进行了13个临床试验，总共约1200多人至少注射了1次(表D)。 表1本品在临床试验不同阶段的用药暴露程度 本品进行了单药治疗及与二甲双胍联合治疗的两个III期试验，均包括了24周的核心治疗期及28周的延伸治疗期，总治疗时间为52周。安全性结果均显示本品主要的不良反应为胃肠道不良反应，这与胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂的药理作用机制有关。胃肠道不良反应主要为恶心。呕吐、腹泻等、但发生率均较低，而且多为一过性， 严重程度多为轻中度，无重度不良反应。临床试验中，有低血糖事件发生，但是发生率较低。详细的不良反应如下: ●胃肠道不良反应 1.单药治疗 单药治疗24周后，安慰剂组、本品0.1mg和0.2mg组总体不良反应发生率分别为15.45％、13.49％、28.33％ 。0.2mg组不良反应发生率高于安慰剂组和0.1mg组，主要由于较高的胃肠道不良反应所致。常见的胃肠道不良反应包括恶心、呕吐、腹泻等。其中恶心和呕吐的发生率与剂量成正相关，严重程度多是轻度或者中度，且多为一过性。单药治疗核心期各组发生率≥5％的不良反应详情见表2: 表2单药治疗核心期各组发生率≥5％的不良反应(％) 注: N-例数 *按照本品0.2mg组发生率降疗排序。 进入延伸期后“胃肠道系统不良反应发生率较核心期降低，未发生≥5％的不良反应。 2.二甲双胍合并治疗 联合二甲双胍核心期治疗24周后，安慰剂组、本品0.1mg组和0.2mg组总体不良反应发生率分别为7.7％、10.4％、17.4％。和单药治疗试验一样，0.2mg治疗组不良反应率与0.1mg组、安慰剂组比有升高趋势、这主要是由较高的胃肠道不良反应所致。延伸期不良反应发生率较核心期明显下降。核心期和延伸期均未发生≥5％的不良反应。 ●低血糖 单药治疗各组低血糖发生率均较低，核心期低血糖发生率见表3,无严重低血糖发生:进人延伸期后，各组低血糖发生率均<2％且无剂量相关性;无严重低血糖发生。 与二甲双胍合用24周，低血糖发生率见表3。各组低血糖发生率均较低且未见剂量相关性，所有低血糖均为轻度。延伸期各组低血糖发生率均<2％且无剂量相关性:无严重低血糖发生， 表3本品单药及与二甲双胍合并治疗核心期低血糖发生率 注N=例数 ●注射部位不良反应: 单药治疗试验在0.2mg治疗组有例受试者在核心期内出现6次注射部位反应，研究者判断与研究药物可能有关，严重程度为1级(轻度)。该受试者完成52周随访，在延伸期未出现注射部位不良反应。 与二甲双联合治疗试验0.2mg治疗组一例受试者在延伸期出现1次注射部位出血.研究者判断与研究药物可能有关，严重程度为1级(轻度)。 ●免疫原性: 患者在接受本品治疗后可能会产生抗药抗体。单药和二甲双胍联合治疗试验总共分析了来自977名受试者的血清样本，51 名受试者检出阳性抗体、总抗体阳性率为5.2％，各治疗组抗体发生率不超过6.73％。在24周时，抗体阳性的受试者0.1mg治疗组(5 例) HbAle下降0.5％、0.2mg 治疗组(4例) HbAlc升高0.13％，而抗体阴性的受试者在0.1mg治疗组(264 例) HbA1c下降1.0％、0.2mg冶疗组(250例) HbAlc下降1.2％;在52周时，抗体阳性的35例受试者，平均HbAlc降低0.26％，抗体阴性的751例受试者，平均HbA1c降低0.97％n阳性抗体可能对疗效产生一定的影响。 ●肝毒性 本品未对肝脏产生有害影响。两个III期试验核心期的肝功能相关不良事件总数为26人，占全体受试者2.9％。核心期肝功能异常不良事件发生率，安慰剂组为2.0％ (6 例)，本品0.1mg治疗组为3.2％ (10例)，本品0.2mg治疗组为3.4％ (10例)，在0.2mg治疗组除I例受试者因既往合并乙肝、酒精性肝硬化代偿期而肝功能相关异常达到3级，研究者判断可能无关，其他肝功能异常均为轻中度，大部分受试者转归为恢复治愈。延伸期不良事件和核心期相当。 ●脂类代谢 未发现本品对脂类代谢有影响。 ●其它 单药及与二甲双胍合并治疗的两个III期试验中发生率≥1％的不良反应见下表。 表4在各组发生率1％的不良反应(％ ) 1.安慰剂本品0.1mg (N=53) 表示核心期安慰剂组有53例在延伸期转为使用本品0.1mg; 2.安慰剂本品0.2mg (N=56)表示核心期安慰剂组有56例在延伸期转为使用本品0.2mg 3.安慰剂本品0.1mg 甲双胍(N=79)表示核心则安慰剂联合二甲双胍有79例在延伸用转为使用本品0. 1mg联合二甲双服; 4.安慰剂/本品0.2mg 二甲双胍(N=77) 表示核心期安慰剂联合二甲双胍77例在延伸期转为使用本品0.2mg联合二甲双胍。

在说明书的其他章节讨论了以下重要不良反应： ? 下肢截肢（参见注意事项）。 ? 低血压（参见注意事项）。 ? 酮症酸中毒（参见注意事项）。 ? 急性肾损伤和肾功能损害（参见注意事项）。 ? 高钾血症（参见注意事项）。 ? 尿脓毒症和肾盂肾炎（参见注意事项）。 ? 低血糖与联合使用胰岛素或胰岛素促泌剂（参见注意事项）。 ? 生殖器真菌感染（参见注意事项）。 ? 过敏反应（参见注意事项）。 ? 骨折（参见注意事项）。 ? 低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C)升高（参见注意事项）。 临床试验数据 由于开展临床试验的条件各异，一项I临床试验中的不良反应率不能与另一项临床试验中的发生率直接比较，并且可能并不反映临床实践中的实际发生率。 安慰剂对照试验汇总 表1中的数据来自4项26周安慰剂对照试验。在一项试验中，本品用作单药治疗药物；在其他3项试验中，本品用作联合治疗。这些数据反映了1667例患者的本品暴露情况以及24周的平均卡格列净暴露时间。患者接受本品100mg(N=833)、本品300mg(N=834)或安慰剂(N-646)每天一次进行治疗。该人群的平均年龄为56岁，2％的患者超过75岁。人群中有50％为男性，72％为高加索人，12％为亚裔，5％为黑人或非洲裔美国人。基线时患者患有糖尿病的平均时长为7.3年，平均HbA1C为8.0％，有20％有确定的糖尿病微血管并发症。 基线肾功能正常或轻度受损（平均eGFR为88 mL/min/1.73 m2）。 表1列出了与本品有关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，使用本品比使用安慰剂更常发生，接受本品100mg或本品300mg治疗的患者中至少2％患者发生的不良反应。 表1汇总4项26周安慰剂对照研究中≥2％本品治疗患者报告的不良反应 (1)女性生殖器真菌感染包括以下不良反应：外阴阴道念珠菌病、外阴阴道真菌感染、外阴阴道炎、阴道感染、外阴炎及生殖嚣真菌感染。 (2)尿路感染包括以下不良反应：尿路感染、膀胱炎、肾感染和尿脓毒症。 (3)排尿增加包括以下不良反应：多尿、尿频、尿量增加、尿急和夜尿。 (4)男性生殖器真菌感染包括以下不良反应：龟头炎或包皮龟头炎、念珠菌性龟头炎和生殖道真菌感染。 (5)口渴包括以下不良反应：口渴、口干和烦渴。 注：百分比是各研究的加权平均值。研究权重与三个治疗组的样本量的调和平均数成比例。 在本品100mg(1.8％)和本品300mg治疗组(1.7％)比安慰剂组(0.8％)也更常报告腹痛。 安慰剂和阳性对照试验汇总 在参加安慰剂和阳性对照试验的更大的汇总患者人群中也评价了本品不良反应的发生率。 汇总了8项临床试验的数据，这些数据反映了6177例受试者的本品暴露情况。本品的平均暴露持续时间为38周，其中1832例个体的本品暴露时长超过50周。患者接受本品100mg(N=3092)、本品300mg(N-3085)或阳性对照药(N=3262)每天一次。人群平均年龄为60岁，有5％患者超过75岁。人群的58％为男性，73％为高加索人，16％为亚裔，4％为黑人或非洲裔美国人。基线时，人群患糖尿病的平均时长为11年，平均HbA1C为8.0％，33％有确定的糖尿病微血管并发症。基线肾功能正常或轻度受损（平均eGFR为81mL/min/1.73 m2）. 汇总的8项II临床试验中观察到的常见不良反应类型和频率与表1中所列一致。百分比是各研究的加权平均值。研究权重与三个治疗组的样本量的调和平均数成比例。在本汇总数据中，与本品有关的不良反应还包括疲劳（对照组为1.8％，本品100mg组为2.2％，本品300mg组为2.0％）和体力或精力丧失（即，虚弱）（对照组为0.6％，本品100mg组为0.7％，本品300mg组为1.1％）。 汇总的8项临床试验的数据显示，对照药组、本品100mg组和本品300mg组中胰腺炎（急性或慢性）的发生率为0.1 ％、0.2％和0.1％。 汇总的8项临床试验中，过敏相关的不良反应（包括红斑、皮疹、瘙痒、荨麻疹和血管水肿）的发生率在对照药物组、本品100mg组和本品300mg组中分别为3.0％、3.8％和4.2％. 5例患者出现了与本品治疗相关的严重过敏反应，其中包括4例荨麻疹及1例弥散性皮疹和荨麻疹，发生在本品暴露几小时内。这些患者中，有2例患者停止使用本品0 1例荨麻疹患者在再次开始本品治疗后复发。 光敏相关的不良反应（包括光敏反应、多形性日光疹和晒伤）的发生率在对照药物组、本品100mg组和本品300mg组中分别为0.1％、0.2％和0.2％。 本品比对照药物组更常见的其他不良反应包括： 下肢截肢 在两项针对既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危险因素的2型糖尿病患者的大型、随机、安慰剂对照试验（CANVAS和CANVAS-R）中，观察到服用本品后下肢截肢的风险升高了约一倍。CANVAS和CANVAS-R患者的平均随访时间分别为5.7和2.1年。CANVAS和CANVAS-R的截肢数据请分别见表2和表3（参见注意事项）。 表2：CANVAS截肢情况 (1)基于至少接受过一次截肢的患者人数，而不是截肢总事件数计算了发生率。 (2)患者随访从第1天计算至首次发生截肢事件的日期。有些患者截肢次数超过1次。 表3 CANVAS-R截肢情况 (1)基于至少接受过一次截肢的患者人数，而不是截肢总事件数计算了发生率。 (2)患者随访从第1天计算至首次发生截肢事件的日期。有些患者截肢次数超过1次。 血容量不足相关的不良反应 本品会导致渗透性利尿，从而引起血容量减少。在临床研究中，用本品治疗引起血容量不足相关的不良反应发生率呈剂量依赖性升高（如，低血压、体位性头晕、直立性低血压、晕厥和脱水）。在本品300mg剂量组的患者中观察到了发生率升高。引起血容量不足相关不良反应发生率出现较大升高的三大因素是使用袢利尿剂，中度肾损害（eGFR为30至<60 mL/min/1.73 m2）以及年龄达到或超过75岁（参见表4、用法用量、注意事项和老年用药）。 表4至少出现1次血容量不足相关不良反应的患者比例（汇总8项临床试验结果） (1)包括安慰剂和阳性对照组 (2)患者可能有1种以上风险因素（包括：使用袢利尿剂、中度肾损害、年龄大于或等于75岁） 跌倒 在汇总的9项I临床试验中，本品的平均暴露时间为85周，对照组、本品100mg组和本品300 mg组发生跌倒的患者比例分别为1.3％、1.5％和2.1％观察到患者在使用卡格列净治疗的最初几周内发生跌倒的风险更高。 肾功能损害 本品可引起血清肌酐剂量依赖性升高，并伴随eGFR下降(参见表5)。基线时中度肾损害的患者具有更大的平均变化。 表5在4项安慰剂对照试验和中度肾损害试验的汇总分析中，本品相关的血清肌酐和eGFR变化。 在4项安慰剂对照试验中（基线时患者肾功能正常或轻度损害），至少出现1起显著肾功能下降事件（定义为eGFR小于80 mL/min/1.73 m2且较基线值降低超过30％）的患者比例为：安慰剂组2.1％，本品100mg组2.0％，本品300mg组4.1％。治疗结束时，发生显著肾功能下降事件的比例为：安慰剂组0.5％，本品100mg组0.7％，本品300mg组1.4％0 一项在中度肾损害（基线eGFR为30至<50 mL/min/1.73 m2，平均基线eGFR为39 mL/min/1.73 m2）患者中进行的试验结果显示，至少出现1起显著肾功能下降事件（定义为较基线值降低超过30％）的患者比例为：安慰剂组6.9％，本品100mg组18％，本品300mg组22.5％治疗结束时，发生显著肾功能下降事件的比例为：安慰剂组为4.6％，本品100mg组为3.4％，本品300mg组为2.2％。 在汇总的中度肾损害（基线eGFR为30至<60 mL/min/1.73 m2，平均基线eGFR为48 mL/min/1.73 m2）患者人群中(N=1085)，这些事件的整体发生率比在上述专项试验中低，但与安慰剂组相比，仍然观察到了显著肾功能下降发生次数呈剂量依赖性增加。 本品的使用会引起肾功能相关不良反应的发生率升高（如，血肌酐升高、肾小球滤过率降低、肾损害、急性肾衰竭），尤其常见于中度肾损害患者。 在中度肾损害患者的汇总分析中，肾功能相关不良反应的发生率为：安慰剂组3.7％、本品100mg组8.9％、本品300mg组9.30％肾功能相关不良反应导致的停药发生率为：安慰剂组1.0％、本品100mg组1.2％、本品300mg组1.6％（参见注意事项）。 生殖器真菌感染 在4项安慰剂对照临床试验的汇总分析中，女性生殖器真菌感染（如，霉菌性外阴阴道感染、外阴阴道念珠菌病、外阴阴道炎）在安慰剂组、本品100mg组和本品300mg组的发生率分别为2.8％、10.46％、和11.46％。有生殖器真菌感染史的患者接受本品治疗时更易于出现生殖器真菌感染。既往发生过生殖器真菌感染的女性接受本品治疗时更易引起复发，需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物药物进行治疗。在女性患者中，因生殖器真菌感染而停止药物治疗的比例在安慰剂和本品组分别为0％和0.7％（参见注意事项）。 在4项安慰剂对照临床试验的汇总分析中，男性生殖器真菌感染（例如，念珠菌性龟头炎、包皮龟头炎）在安慰剂组、本品100mg组和本品300mg组的发生率分别为0.7％、4.2％、和3.8％。男性生殖器真菌感染更常发生在未进行包皮环切的男性中，及既往有龟头炎或包皮龟头炎病史的男性中。与对照药物组相比，既往发生过生殖器真菌感染的男性接受本品治疗时更易发生复发感染（本品组占22％，安慰剂组没有），需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物药物进行治疗。在男性患者中，因生殖器真菌感染而停止药物治疗的比例在安慰剂和本品组分别为0％和0.5％。在8项对照试验的汇总分析中，未进行包皮环切的患者接受卡格 列净治疗时有0.3％报告了包茎，其中0.2％需要进行包皮环切来治疗包茎(参见注意事项)。 低血糖 在所有临床试验中，低血糖定义为：被记录为生化低血糖（等于或小于70mg/dL的任何血糖值）的任何事件，不管症状如何。 重度低血糖定义为：低血糖患者发生需要他人帮助恢复、失去知觉或发生癫痫发作等事件（不考虑是否己获得生化记录的低血糖值）。在个别临床试验中，本品与胰岛素或磺脲类药物联合使用时低血糖的发生率会升高（参见表6和注意事项）。 表6对照临床研究中低血糖的发生率（1） (1)意向治疗人群中发生至少1起基于生化记录的低血糖或重度低血糖事件的患者人数 (2)低血糖严重发作被定义为：低血糖患者发生需要他人帮助恢复、失去知觉或发生癫痫发作等事件（不考虑是否已获得生化记录的低血糖值） 骨折 在9项临床试验中对骨折的发生率进行了汇总评估，本品的平均暴露时间为85周。经证实的骨折发生率在对照组、本品100mg组和本品300mg组中分别为1.1、1.4和1.5每100患者年暴露量。最早在开始治疗12周后即观察到骨折，且多为低创性骨折（例如平地跌倒）和上肢骨折（参见注意事项）。 实验室和影像学检查 血清钾升直 在汇总的中度肾功能受损患者（eGRF为45至低于60 mL/min/1.73 m2）(N723)中，血钾升高超过5.4 mEq/L且较基线值变化超过15％的患者人数在安慰剂组、本品100mg组和本品300mg组中所占的百分比分别为5.3％、5.0％和8.8％。重度血钾升高（即，达到或超过6.5 mEq/L）的患者人数在安慰剂组中占0.4％，在本品100mg组中没有，在本品300mg组中占1.3％。 在这些患者中，血钾升高更常见于基线时就出现血钾升高的患者。在有中度肾功能损伤的患者中，约有84％当时正在使用可干扰钾排泄的药物，例如保钾利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂（参见注意事项）。 血清镁增加 在本品开始治疗的早期阶段（6周内）观察到了剂量相关的血清镁增加，并在这个治疗过程中持续升高。在4项安慰剂对照试验的汇总分析中，血清镁水平变化的平均百分比在本品100mg组和本品300mg组分别为8.1％和9.3％，而安慰剂组为-0.6％。在中度肾损害患者的试验中，血清镁水平在安慰剂组、本品100mg组和本品300mg组分别增加0.2％、9.2％和14.8％。 血清磷增加 在本品治疗中观察到了剂量相关的血清磷增加。在4项安慰剂对照试验的汇总分析中，血清磷水平变化的平均百分比在本品100mg组和本品300mg组分别为3.6％和5.1％，安慰剂组为1.5％。在中度肾损害患者的试验中，平均血清磷水平在安慰剂组、本品100mg组和本品300mg组中分别增加1.2％、5.0％和9.3％。 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（非-HDL-C）升高 在4项安慰剂对照试验的汇总分析中，在本品治疗的患者中观察到了剂量相关的LDL-C增加。与安慰剂组相比，本品100mg组和本品300mg组LDL-C较基线的平均变化（百分数变化）分别为4.4 mg/dL(4.5％)和8.2mg/dL(8.0％)。所有治疗组中的平均基线LDL-C水平范围为104至110 mg/dL（参见注意事项）。 本品治疗时观察到剂量相关非HDL-C升高。与安慰剂组相比，本品100mg组和本品300mg组非HDL-C较基线的平均变化（百分数变化）分别为2.1mg/dL(1.5％)和5.1mg/dL(3.6％)。所有治疗组中的平均基线非HDL-C水平范围为140至147 mg/dL。 血红蛋白升高 在4项安慰剂对照试验的汇总分析中，血红蛋白较基线的平均变化（百分数变化）：安慰剂组为-0.18 g/dL(-1.1％)，本品100mg组为0.47 g/dL(3.5％)，本品300mg组为0.51 g/dL (3.8％)。所有治疗组中的平均基线血红蛋白水平约为14.1 g/dL。在治疗结束时，血红蛋白水平高于正常值上限的患者数量在安慰剂组、本品100mg组和本品300mg组所占的百分比分别为0.8％、4.0％和2.7％。 骨密度降低 一项在714例老年患者（平均年龄64岁）中进行的临床试验中，使用双能X光吸收法对骨密度(BMD)的降低情况进行了测量。在2年时间内，与安慰剂组相比，本品100 mg组和本品300 mg组全髋关节BMD分别降低了0.9％和1.2％，腰椎BMD分别降低了0.3％和0.7％此外，与安慰剂组相比，这两个剂量组的股骨颈BMD均降低了0.1％，本品300 mg组的前臂远端BMD降低了0.4％，而本品100 mg组的前臂远端BMD无变化。 上市后经验 在本品批准后使用期间发现了其他不良反应。因为这些不良反应均来自于自发报告且报告的人群规模不确定，所以通常不能准确估计其发生率，也不能确定其与药物暴露的因果关系。 ? 酮症酸中毒（参见注意事项） ? 急性肾损伤和肾功能受损（参见注意事项） ? 过敏反应、血管性水肿（参见注意事项） ? 尿脓毒症和肾盂肾炎（参见注意事项）

禁用于甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌家族史或有多发性内分泌肿瘤综合征2 型（MEN- 2)的患者。 对聚乙醇洛塞那肽或本品中任何组份既往有严重过敏反应的患者禁用。

对怡可安有严重过敏反应史的人群，如过敏反应或血管性水肿（参见注意事项）。 重度肾损害（eGFR低于30mL/min/1.73m2）、晚期肾脏疾病患者(ESRD)或正在接受透析的患者（参见注意事项、用法用量）。

本品主要成份为聚乙二醇洛塞那肽 化学名称：组氨酰-D-丙氨酰-谷氨酰-甘氨酰-苏氨酰-苯丙氨酰-苏氨酰-丝氨酰-门冬氨酰-亮氨酰-丝氨酰-赖氨酰-谷氨酰氨酰-正亮氨酰-谷氨酰-谷氨酰-谷氨酰-丙氨酰-缬氨酰-精氨酰-亮氨酰-苯丙氨酰-异亮氨酰-谷氨酰-色氨酰-亮氨酰-赖氨酰-谷氨酰氨酰-甘氨酰-甘氨酰-脯氨酰-丝氨酰-丝氨酰-甘氨酰-丙氨酰-脯氨酰-脯氨酰-脯氨酰-硫-（（3RS）-1-3-((2-(Na.Na-二）w-甲氧基聚（氧乙烯基）羰基）赖氨酰氨）-乙基）氨基）-3-氧丙基）-2.5-二氧吡咯烷-3-基）半胱氨酰氨。 分子式: C210H325N55O69S ●(C2H4O)2n 分子量：44212.65 ±4000Da 辅料:醋酸钠、醋酸、甘露醇和注射用水。

主要成分：卡格列净

本品为无色或几乎无色的澄明液体。

怡可安为黄色胶囊形薄膜衣片。除去包衣后应显白色。

●甲状腺髓样癌(MTC):临床前动物试验中发现本品高剂量下可致大鼠甲状腺C细胞腺瘤。虽然在本品临床试验中未发现与甲状腺C细胞相关的不良反应，而且无充分证据表明本品会导致人体甲状腺C细胞肿瘤的发生。包括MTC,但仍然建议有甲状腺髓样癌，甲状腺随样癌家族史或有多发性内分泌肿瘤综合征2型(MEN-2)的患者禁用本品。 ●急性胰腺炎:因GLP-1受体激动剂类药物有少数急性胰腺炎不良事件报告。如果患者有明确的胰腺炎病史，不建议使用本品。如接受本品治疗的患者出现剧烈的腹痛并伴有呕吐时，应该怀疑有发生急性胰腺炎的可能，需立即停止使用本品，并同时进行确诊检查及适时的治疗。本品在1200多例受试者中进行过临床试验，仅二甲双胍合并治疗试验中报告I例急性胰腺炎严重不良事件，该受试者为0.2mg剂世组，在急性胰腺炎发作前有暴伙暴食的病史，因此判断与研究药物可能无关。 ●因本品主要不良反应为胃肠道不良反应，包括:恶心、呕吐和腹泻，因此不建议有严重胃肠道疾病患者使用本品。 ●对驾驶和机械操作能力的影响:尚未研究本品对驾驶和机械操作能力的影响，应告知患者在驾驶和操作机械时预防低血糖发生、 ●过敏反应:未在临床研究中发现有过敏反应;如果在使用本品时出现过敏反应，应立即停止使用并给予医学对症处理。 ●本品不得用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。 ●建议在中度肾功能不全(肌酐清除率<60ml/min) 患者使用本品时降低剂量，当中度肾功能不全患者在使用本品时，从0. 1mg上升到0.2mg剂量时需慎重。因未在重度(肌酐清除率<30m/min)及终未期肾功能不全受试者中进行研究，因此不建议在上述患者中使用本品。 ●对2个III期试验的受试者进行心脑血管不良事件汇总分析，结果显示在核心期各组不良事件发生率未见明显差异，安慰剂、本品0. 1mg剂量组、0.2mg剂量组的不良事件发生率分别是2.6、1.0％和4.4％.不良反应发生率安慰剂组为0.3％ (1 例)，本品治疗组均未见心脑血管不良反应发生，延长用药(最长为52周)亦未见相关不良事件发生率升高。 ●在临床试验中未发现本品对肝脏和脂质代谢的不良影响，而且CLP-1类降糖约物未见报道GLP-1对肝脏引起损害。另外，PEC-肽类物质主要由尿中排出，少最从胆汁和类中排出，导致肝功能异常也很少有报道。但本品尚无肝功能不全患者中研究数据，不建议肝功能异常患者使用。对于长期使用本品的患者应关注肝功能和脂质代谢的影响。

下肢截肢 在两项针对既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危险因素的2型糖尿病患者的大型、随机、安慰剂对照试验（CANVAS和CANVAS-R）中，观察到服用怡可安后下肢截肢的风险升高了约一倍。在CANVAS试验中，接受怡可安治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者每年发生的截肢数分别为每1000例患者中有5.9例和2.8例。在CANVAS-R试验中，接受怡可安治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者每年发生的截肢数分别为每1000例患者中有7.5例和4.2例。在100mg和300mg每天一次给药剂量方案中均观察到下肢截肢风险。CANVAS和CANVAS-R 的截肢数据分别显示在表2和表3(参见不良反应)。 脚趾和足中部位的截肢（在两项试验中，140例截肢的患者中有99例接受了怡可安治疗）最常见；但是也观察到了膝盖以上或膝盖以下腿部截肢的情况（在两项试验中，140例截肢的患者中有41例接受了怡可安治疗）。少数患者多次截肢，或涉及双下肢。 下肢感染、坏疽和糖尿病性足部溃疡是最常见的导致截肢的诱发医学事件。既往有截肢病史、外周血管病变和神经病变的受试者截肢风险。 在开始怡可安用药前，应考虑到患者病史中可能增加截肢风险的因素，例如既往截肢史、外周血管病变和神经病变，以及糖尿病性足部溃疡。需要向患者强调（或说明）采取常规预防性足部护理的重要性。监测服用怡可安的患者是否出现以下体征和症状：下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新发疼痛或触痛、疮或溃疡，如果出现这些并发症应停服怡可安。 低血压 怡可安可致血容量减少。开始怡可安治疗后，患者可能出现症状性低血压（参见不良反应），特别是肾损害患者(eGFR<60mL/min/1.73m2)、老年患者、接受利尿剂或使用干扰肾素一血管紧张素．醛固酮系统药物（如：血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂[ARB]）的患者，或收缩压较低的患者。具有一种或多种这些特征的病人在开始怡可安治疗前，应评估血容量状态并进行纠正。治疗开始后监测体征和症状。 酮症酸中毒 酮症酸中毒是一种严重危及生命的病症，需要紧急住院治疗。上市后药物监测发现，在使用包括怡可安在内的钠一葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂进行治疗的1型和2型糖尿病患者中已有酮症酸中毒报告。使用怡可安的患者中报告了酮症酸中毒致死事件。怡可安不适用于1型糖尿病患者的治疗。 对于使用怡可安治疗且存在符合重度代谢性酸中毒的体征和症状的患者，无论其血糖水平如何，均应评估其酮症酸中毒的可能性，因为即使血糖水平低于250mg/dL，仍可能存在与怡可安有关的酮症酸中毒。如果疑似酮症酸中毒，应停用怡可安并对患者进行评估，并且应立即进行治疗。治疗酮症酸中毒可能需要使用胰岛素、液体和碳水化合物替代品。 在许多上市后报告，特别是1型糖尿病患者的报告中，由于患者的血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的一般预期值（常低于250mg/dL），所以未能立即诊断出酮症酸中毒，以致延误了治疗。酮症酸中毒的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸短促。在一些（但并非所有）病例中，发现的酮症酸中毒易感因素包括胰岛素剂量减少、急性发热性疾病、疾病或手术引起的热量摄入减少、提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病、胰腺炎史或胰腺手术史）和酒精滥用。 在开始怡可安治疗前，应考虑患者医疗史中是否存在酮症酸中毒易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰岛素缺乏、热量限制和酒精滥用。在使用怡可安治疗的患者中，若存在已知易发生酮症酸中毒的临床状况（例如因急性疾病或手术而长期禁食），应考虑监测酮症酸中毒，必要时暂停治疗。 急性肾损伤和肾功能受损 怡可安可导致血管内血容量减少（参见注意事项）。在接受怡可安的患者中，有急性肾损伤的上市后报告，其中一些患者需要住院和透析；一些报告中患者的年龄小于65岁。 在开始怡可安治疗前，应考虑可能导致患者出现急性肾损伤的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心脏衰竭及合并用药（利尿剂、ACE抑制剂、ARB、NSAID）。若发生经口进食减少（如急性疾病或禁食）或体液流失（如胃肠道疾病或暴露于高温环境），考虑暂停怡可安治疗；监测患者是否出现急性肾损伤的体征和症状。如果出现急性肾损伤，立即停用怡可安并采取相应治疗。 怡可安可增加血清肌酐水平和降低eGFR。血容量过低患者更容易受这些变化影响。开始怡可安治疗后，患者可能会出现肾功能异常（参见不良反应）。在开始怡可安治疗前，应评估肾功能，并在治疗开始后定期进行评估。对于eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者，建议进行更频繁的肾功能监测。如果eGFR低于或者持续低于45mL/min/1.73m2时，不建议使用怡可安。eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用怡可安（参见用法用量、禁忌）。 高钾血症 怡可安可能导致高钾血症。中度肾损害患者使用干扰钾排泄药物（如，保钾利尿药）或干扰肾素．血管紧张素一醛固酮系统药物可增加发生高钾血症的风险（参见不良反应）。 肾损害患者和由于药物或其他医学情况导致易患高钾血症的患者，在开始怡可安治疗后，定期监测其血清钾水平。 尿脓毒症和肾盂肾炎 上市后监测数据显示，在使用包括怡可安在内的SGLT2抑制剂进行治疗的患者中已有严重尿路感染的报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎。使用SGLT2抑制剂进行治疗可增加尿路感染风险。应评估患者是否存在尿路感染的体征和症状，若存在，应立即给予治疗（参见不良反应）。 低血糖与联合使用胰岛素和胰岛素促泌剂 己知胰岛素和胰岛素促泌剂可引起低血糖。当与胰岛素和胰岛素促泌剂联用时，怡可安可能增加低血糖风险（参见不良反应）。因此，当与怡可安联合用药时，应考虑降低胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量，以降低低血糖风险。 生殖器真菌感染 怡可安会增加生殖器真菌感染的风险。有生殖器真菌感染史的患者或未进行包皮环切的男性更易发生生殖器真菌感染（参见不良反应）。进行适当监测和治疗。 过敏反应 接受怡可安治疗的患者中，有过敏反应（包括血管性水肿和过敏反应）的报告；这些反应通常发生在开始怡可安治疗后的几个小时至几天内。如发生过敏反应，应停止使用怡可安，给予治疗并进行监测，直至体征和症状消退(参见不良反应、禁忌)。 骨折 鉴于在使用怡可安的患者中曾观察到骨折风险增加，且最早在开始治疗12周后即发生，故在开始怡可安治疗前，应考虑可增加骨折风险的因素（参见不良反应）。 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高 怡可安治疗中出现了剂量相关的LDL-C升高（参见不良反应）。开始怡可安治疗后，应监测LDL-C水平，在适当的时候给予治疗。 大血管病变结局 尚无明确I临床研究证据证明怡可安能够降低大血管病变风险。 请置于儿童不宜拿到处。