富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊

慢性乙型肝炎，富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于治疗慢性乙肝成人和大于12岁的儿童患者。在开始使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗HBV感染时，应考虑到以下要点：1成人患者中该适应症的确立基于从初次接受核苷治疗的受试者和既往接受过治疗且证实拉米夫定耐药的受试者中获得的安全性和疗效数据。受试者为肝功能代偿的HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝成人受试者。富马酸替诺福韦二吡呋酯在数量有限的患有失代偿期肝病的慢性乙肝受试者中进行过评价，临床实验中基线时存在阿德福韦相关突变的受试者数量太少，因此尚无法对疗效下结论。

适用于伴有丙氨酸氦基转移酶[ALT]升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗

成人和12岁及12岁以上儿童患者(35kg或以上)，推荐剂量，对慢性乙肝的治疗：剂量为每次300mg(一粒)，每日一次，口服，空腹或与食物同时服用。对于慢性乙肝的资料，最佳疗程尚未明确，体重小于35KG的慢性乙肝儿童患者中的安全性和疗效尚未研究。成人肾功能损害者使用剂量的调整，在中至重度肾功能损害的受试者中给与富马酸替诺福韦二吡呋酯时，药物暴露显著增加（参考【药代动力学】）。对基线肌酐清除率下于50ml/分钟的患者，应依照表1调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期。在此推荐的给药间期的根据在不同肾功能损害级别的非HIV和HBV感染受试者，包括需要血液透析的晚期肾病的患者中单次给药的药代动力学数据模型得出。在中毒到重度肾功能损害的患者中，尚未对这些给药间期调整建议的安全性和疗效进行临床评价，因此在这些患者中应当密切加测对治疗的临床反应和肾功能。对轻度肾功能损害（肌酐清除率50-80ml/分钟）的患者，无需调整剂量。在这些患者中应定期检测计算出来的肌酐清除率和血清磷。使用理想（偏瘦）体重计算；一般每周一次（假定每周3次血液透析。每次大约持续4小时）。富马酸替诺福韦二吡呋酯应当在完成透析后给药。在肌酐清除率小于10ml/分钟的非血液透析患者中，尚未对富马酸替诺福韦二吡呋酯的药代动力学进行评价，所以对这些患者没有给药建议，尚无肾功能损害儿童患者给要建议数据。

本品应在对慢性乙型肝炎治疗有经验的医生指导下使用，推荐剂量为每次100mg(1片)，每日一次，饭前或饭后服用均可。（详见说明书）

使用富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者，有罕见的肾功能损害、肾功能衰竭和近端肾小管病变（包括 Fanconi综合征）的发生，并已有导致骨骼异常的报道（有时导致骨折）。推荐服用本品者进行肾功能监测。 富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他抗逆转录病毒药物联用时，有接近三分之一的患者可能发生不良反应。这些不良反应通常是轻到中度的消化道事件。接近1％服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的成年患者因为消化道不良反应而中断治疗。乳酸酸中毒、严重脂肪性肝肿大与富马酸替诺福韦二吡呋酯有关。 不推荐本品与去羟肌苷联用，因可导致不良反应风险的增加。有罕见的胰腺炎和乳酸酸中毒的报道，有时是致命的。 HBV和HIV合并感染的患者在中断富马酸替诺福韦二毗呹酯治疗之后，曾有严重的乙型肝炎（HBV）急性恶化的报告。 以下不良反应基于文献（包括临床试验和上市后报告） 不良反应以器官系统、发生颊率分类列于表2。每一组的发生频率以降序排列，各发生频率定义如下：非常常见（≥1／10），常见（≥1／100，＜1／10），不常见（≥1／1000＜1／100），罕见（≥1／10001／1000）。 以下不良反应为临床使用过程中的自愿报告，其来源的人群大小未知，所以无 法可靠估计其发生频率或建立其与药物暴露之间的因果关系。 免疫系统：过敏反应，包括神经性水肿； 代谢和营养：低磷血症、低钾血症、乳酸性酸中毒； 呼吸、胸和纵隔：呼吸困难 胃肠道：腹痛、淀粉酶增加和胰腺炎； 肝胆：脂肪肝、肝酶升高（最常见的天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、丙种谷氨酰转肽酶）、肝炎 皮肤和皮下组织：皮疹； 肌肉骨骼和结締组织：横纹肌溶解症、骨軟化症（表现为骨痛，可能造成骨折）、肌无力、肌病（都与锦缎肾小管病变有关）； 肾和泌尿系统肾功能不全、肾衰、急性肾衰、 Fanconi 综合征、近端肾小管病变、蛋白尿、肌酐开高急性肾小管坏死、肾性尿崩症、多尿和间质性肾炎（包括急性病例）； 全身用药部位：衰弱。 以下不良反应（已在上述身体系统标题下列出），可能由近端肾小管病变引起；横纹肌溶解症、骨软化症、低钾血症、肌无力、肌病、低磷血症。

在【警告】和【注意事项】中也描述了在使用拉米夫定时报告的多种严重不良事件(乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝脏肿大，乙型肝炎的治疗后加重，胰腺炎，与药物敏感性下降和治疗反应减弱相关的病毒变异的出现)。在慢性乙型肝炎病人中进行的临床研究显示，多数患者对拉米夫定有良好的耐受性。多数不良事件的发生率在拉米夫定组和安慰剂组病人中相似。最常见的不良事件为不适和乏力，呼吸道感染、头痛、腹部不适和腹痛、恶心、呕吐和腹泻。（详见说明书）

富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成份过敏的患者。

对拉米夫定或制剂中其他任何成份过敏者禁用。

本品主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯。

本品主要成分：拉米夫定。 化学名称：(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮。 分子式：C8H11N3O3S 分子量：229.26

本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色的颗粒或粉末。

本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。

乳酸性酸中毒/严重脂肪性肝肿大 单独使用核苷类似物治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性的报告，包括出现致死病例。这些病例大多数发生在女性中。肥胖及对核苷的长期暴露可能是危险因素。在有已知肝病危险因素的患者中给予核苷类似物时要特别注意；然而，在没有已知危险因素的患者中也曾经有病例报告。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性(可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高)，应当暂停富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。 中断治疗后乙肝恶化 对感染HBV但中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者必须严密监测，包括临床及实验室随访在停止治疗后还要持续至少几个月的时间。如果条件适当，可以准许患者重新开始抗乙肝病毒治疗。 新出现的或更严重的肾功能损害 替诺福韦主要通过肾脏清除。使用富马酸替诺福韦二吡呋酯时，曾有其引起肾功能损害的报告，包括出现急性肾衰和Fanconi综合征(肾小管损伤伴严重低磷酸血症)的病例(参见 “不良反应-上市后经验”)。 建议在开始治疗前以及使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间临床上适当时对所有患者进行肌酐清除率计算。对有肾功能损害风险的患者，包括先前在接受阿德福韦酯治疗时经历过肾脏不良事件的患者，应定期监测计算出的肌酐清除率和血清磷。 建议对所有肌酐清除率低于50mL/分钟的患者调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期，并密切监测其肾功能(参见“用法用量”)。在按照剂量调整指导接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的肾功能损害患者中，目前还没有可用的安全性或疗效数据，所以应当对接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的潜在受益和肾毒性的潜在风险进行评估。 如果目前或近期曾使用过有肾毒性的制剂，应当避免使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。 与其他药物联用 富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用，包括： ·依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 ·利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 ·艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 ·恩曲他滨替诺福韦 HIV-1和HBV合并感染的患者 因存在HIV-1耐药风险，富马酸替诺福韦二吡呋酯仅可作为抗逆转录病毒联合治疗方案的一部分用于HBV和HIV-1合并感染患者。 所有HBV感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前应进行HIV-1抗体检查。也建议所有HIV-1感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前进行慢性乙肝的检查。 脂肪重新分布 接受抗反转录病毒联合治疗的HIV感染患者中，曾经观察到体脂重新分布/堆积包括向心性肥胖、项背脂肪增加(水牛背)、周围消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯兴氏样面容。这些现象发生的机制和长期后果目前未明确。因果关系尚未确立。 免疫重建综合征 接受包括富马酸替诺福韦二吡呋酯在内抗反转录病病毒联合治疗的HIV感染患者中，曾经报告过免疫重建综合征。在抗逆转录病毒联合治疗的初期，免疫系统应答的患者有可能对顽固性或残余的机会性感染(例如鸟结核分枝杆菌感染、巨细胞病毒、肺孢子菌肺炎(PCP)，或结核)产生炎症性应答，对此有必要更进一步评价和治疗。 此外，曾有在免疫重建时发生自身免疫失调(例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利综合征)的报告，然而，发病的时间更多样化，也可能在开始治疗后数个月内发生。 早期病毒学失败 HIV感染受试者中的临床试验证明，与包含两种核苷反转录酶抑制剂和一种非核苷逆转录酶抑制剂或一种HIV蛋白酶抑制剂的三联药物治疗方案相比，某些只包含三种核苷类反转录酶抑制剂(NRTI)的药物治疗方案总体上效用性较弱。尤其应考虑到已有早期病毒学失败和高耐药性的报告。因而应谨慎使用三联核苷治疗方案。对使用三联核苷类方案治疗的患者，应仔细监测并考虑改进疗法。

1.应提醒病人注意，拉米夫定不是一种可以根治乙型肝炎的药物。病人必须在有乙肝治疗经验的专科医生指导下用药，不能自行停药,并需在治疗中进行定期监测。至少应每3个月测一次ALT水平，每6个月测一次HBV DNA 和HBeAg; 　　2.HBsAg阳性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和/或HBV DNA阳性，也不宜开始拉米夫定治疗，应定期随访观察，根据病情变化而再考虑; 　　3.耐药相关性随HBV变异株的出现：在对照性临床试验中，初始下降到检测限下之后的HBVDNA，在拉米夫定存在下又再次出现的患者中检测到了YMDD突变型HBV。这些变异株与体外实验中对拉米夫定的敏感性下降有关。在52周时具有YMDD变异HBV的拉米夫定治疗患者与没有YMDD变异迹象的拉米夫定治疗患者相比，说表现出的治疗应答下降，包括较低的HBeAg血清转换率和HBeAg消失率(不超过安慰剂给药组)，较高的阳性HBVDNA的再出现率，以及较高的ALT升高率。在对照试验中，但患者出现YMDD变异时，他们的HBVDNA和ALT将比自身先前的治疗时水平升高。已有报告在某些具有YMDD变异的患者，包括来自肝脏移植患者和来自其他临床试验患者中，出现乙型肝炎恶化情况，包括死亡。在临床实践中，如果怀疑出现病毒变异株，则在拉米夫定治疗期间监测ALT和HBVDNA水平将有助于进行治疗决策; 　　4.研究人群限制：尚未在失代偿肝病或器官移植患者，小于2岁的儿科患者，乙肝病毒和丙肝病毒，丁型肝炎或HVI双重感染者，或者其他未包含进入主要的Ⅲ期临床对照性研究的患者中确立拉米夫定的安全性和有效性。没有妊娠妇女和对母婴垂直传播影响的相关数据，所以应使用适当的婴儿免疫以避免新生儿感染乙肝病毒; 　　5.治疗期间对患者的评价：治疗期间应由慢性乙型肝炎治疗经验的医生对患者进行定期监测。尚未确立使用拉米夫定治疗1年以上的安全性和有效性。治疗期间，例如持久性ALT重新升高，HBVDNA水平在初期下降到检测限以下之后又随时间而上升，肝病的临床征象或症状恶化和/或肝坏死性炎症观察结果恶化等此类事件合并出现时，应考虑此类观察结果。