英飞凡 度伐利尤单抗注射液

本品适用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌(NSCLC) 患者的治疗。

适用于急性白血病（淋巴细胞性和粒细胞性）、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌（小细胞和非小细胞肺癌）、卵巢癌、骨及软组织肉瘤、肾母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。

本品推荐剂量为静脉输注10mg/kg，每2周一次，每次输注需超过60分钟，直至出现疾病进展或不能耐受的毒性。本品最长使用不超过12个月。 因不良反应而进行的剂量调整 不推荐减少本品剂量。按表1所述暂停或中止给药，以管理不良反应。 特殊人群 肝损伤 轻度肝功能损伤患者无需进行剂量调整。本品在中度或重度肝功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，如经医生评估使用本品预期获益大于风险，需在医生指导下谨慎使用。 肾损伤 轻度和中度肾功能损伤患者无需进行剂量调整。本品在重度肾功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐使用，如经医生评估使用本品预期获益大主风险，需在医生指导下谨慎使用。 儿童人群 尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性，无相关数据。 老年人群 本品目前在老年患者(65 岁及以上)和年轻患者之间未发现总体安全性或疗效差异，无需进行剂量调整。 配制和给药 配制 在溶液和容器允许的情况下，给药前目视检查制剂是否存在颗粒物和变色。如果观察到瓶内溶液混浊、变色或含可见异物，应丢弃。 请勿摇晃药瓶。 从本品药瓶中抽取所需体积，转移至含有0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液的静脉输液袋中。通过轻轻翻转混合稀释溶液。不得摇动溶液。稀释溶液的最终浓度应在1 mg/mL和15 mg/mL之间。 丢弃部分使 用或空的药瓶。 输液的贮藏 本品不含防腐剂。 制备后应立即给予输液。如不能立即给予输液，并且需要贮藏，则从药瓶刺穿到开始给药的总时间不应超过： 2°C~8°C冰箱中24小时 室温25°C下4小时 请勿冷冻。不得振荡。 给药 输液采用带有无菌、低蛋白结合率的0.2 或0.22微米管内滤器的静脉输液管输注，输注时间大于60分钟。 不得采用相同输液线与其他药物合并用药。

缓慢静脉或动脉注射。本品体外溶血性实验结果表明本品具有溶血特性，给药时注意缓慢注射或缓慢点滴并且严密监测血象。 1．成人常用量 单独给药每平方体表面积50～60mg，每3～4周1次或每日20mg/m2，连用3日，停用2～3周后重复。分次用药的心肌毒性、骨髓抑制和胃肠道反应（包括口腔溃疡）较每3周用药一次为轻。联合用药为40mg/m2，每3周1次或25mg/m2，每周1次，连用2周，3周重复。总剂量按体重面积不宜超过400mg/m2。 2．联合化疗 ①ABVD（阿霉素、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪），主要用于霍奇金淋巴瘤； ②CAF（环磷酰胺、阿霉素和氟尿嘧啶），主要用于乳腺癌； ③CAOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松），主要用于恶性淋巴瘤； ④FAM（氟尿嘧啶，阿霉素和丝裂霉素），主要用于胃癌； ⑤AC（阿霉素和阿糖胞苷），主要用于成人急性髓细胞性白血病； ⑥AOP（阿霉素、长春新碱和泼尼松），主要用于淋巴母细胞型急性白血病的诱导缓解； ⑦ACP（阿霉素、环磷酰胺和顺铂），主要用于卵巢癌和肺癌以及头颈部癌、膀胱癌等； ⑧COAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和达卡巴嗪），主要用于软组织肉瘤和成骨肉瘤； ⑨CAO（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱），主要用于小细胞型肺癌。

以下不良反应讨论的详细内容请见说明书其他章节: 免疫介导性肺炎 (见[注意事項] -1.免疫介导性肺炎)。 免疫介导性性肝炎 (见[注意事項] -2. 免疫介导性肝炎) 免疫介导性结肠炎 (见[注意事項] -3.免疫介导性结肠炎)。 免疫介导性内分泌疾病 (见[注意事項]-4. 免疫介导性内分泌疾病)。 免疫介导性肾炎 (见[注意事項] -5.免疫介导性肾炎)。 免疫介导性皮肤反应 (见[注意事項] -6.免疫介导性皮肤反应 )。 其他免疫介导的不良反应(见[注意事項] -7.其他免疫介导的不良反立)。 感染(见[注意事項] -8.感染) 输液相关反应(见[注意事項]-9.输液相关反应) 临床试验经验 因临床试验实验的条件大不相同，--神葯物腦床武強中双測到的不良反立爰生率无法与男一神葯物腦床武隘中児測到的友生率直接比校，因此无法反映临床实际治疗中观察到的发生率。 注意事项下所述不良反应来自1889例接受度伐利尤单抗单药治疗的临床试验患者，包括下面三项研究: PACIFIC 研究(一项随机、安慰剂对照研究，入组475例III期NSCLC患者)、研究1108 (一项开放性、单臂、多队列研究，入组970例多种实体瘤患者)和另一项开放性单臂试验(入组444例转移性肺癌患者，本品尚未批准的适应症)。在所有研究中，本品以10 mg/kg的剂量静脉给药，每2周一次。在1889 例患者中，38％的患者暴露6个月或更长时间，18％的患者暴露12个月或更长时间。 以下数据来自入组PACIFIC研究的接受度伐利尤单抗治疗的II期NSCLC患者。 PACIFIC PACIFIC研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在开始研究药物治疗前42天内完成含铂药物同步放化疗的II期NSCLC患者中评估了本品的安全性。共475例患者静脉注射给予10 mgkg本品，每2周一次。该研究排除了放化疗后发生疾病进展、研究开始后2年内患有活动性或既往自身免疫性疾病、或患有需要全身性免疫抑制治疗的医学疾病的患者(见[临床研究] )。 研究人群的特征为：中位年龄64岁(范围: 23~90岁)，45％为65岁或65岁以上的老年人，70％为男性，69％为白人，27％为亚洲人，75％为既往吸烟者，16％为目前吸烟者，51％的WHO体力状况为1。所有患者均按照方案接受根治性放疗，其中92％接受的总放疗剂量为54 Gy~66 Gy。本品的中位暴露时间为10个月(范围: 0.2~12.6) 。 15％的患者因不良反应中止度伐利尤单抗治疗。导致中止度伐利尤单抗治疗的最常见不良反应为非感染性肺炎或放射性肺炎，有6％的患者发生。度伐利尤单抗治疗组29％的患者发生严重不良反应。至少2％患者报告的最常见严重不良反应为非感染性肺炎或放射性肺炎(7％)和感染性肺炎(6％)。<2％的患者发生致死性非感染性肺炎或放射性肺炎和致死性感染性肺炎，各组间发生率相似。最常见不良反应(≥20％的患者发生)有咳嗽、疲劳、非感染性肺炎或放射性肺炎、上呼吸道感染、呼吸困难和皮疹。 兔疫原性 与所有治疗性蛋白质药物相同，本品具有潜在的免疫原性。对于抗体形成的检测高度依赖于检测方法的敏感性和特异性。另外，试验中检测到抗体(包括中和抗体)呈阳性的发生率可能受多种因素的影响，包括检测方法、样品处理、采样时间、合并用药和基础疾病。由于.上述原因，抗度伐利尤单抗抗体发生率与抗其它药物抗体发生率之间的比较可能有误导性。 在接受10mg/kg度伐利尤单抗每2周一次治疗且可评估抗药抗体(ADA)的1570例患者中，45例(2.9％) 患者的治疗中出现ADA检测为阳性。抗度伐利尤单抗的治疗中出现ADA的形成似乎对其药代动力学特征不具有临床意义的影响。检测ADA的患者数量不足以确定ADA是否会改变度伐利尤单抗的安全性或疗效。

1、骨髓抑制：为阿霉素的主要副作用。白细胞减少约于用药后10～14日下降至最低点，大多在三周内逐渐恢复至正常水平，贫血和血小板减少一般不严重。 2、心脏毒性：可出现一过性心电图改变，表现为室上性心动过速、室性期前收缩及ST-T改变，一般不影响治疗，少数患者可再现延迟性进行性心肌病变，表现为急性充血性心力衰竭，与累计剂量密切相关，大多出现在总量大于400mg/m2的患者，这些情况偶尔可突然发生而常规心电图无异常迹象，阿霉素引起的心脏病变多出现在停药后1～6个月，心脏毒性可因联合应用其他药物加重。 3、消化道反应：表现为食欲减退、恶心、呕吐，也可有口腔黏膜红斑、溃疡及食道炎、胃炎。 4、脱发：发生率在90％以上，一般停药1～2个月可恢复生长。 5、局部反应：如注射处药物外溢可引起组织溃疡和坏死。药物浓度过高引起静脉炎。 6、其他：少数患者有发热、出血性红斑、肝功能异常与蛋白尿、甲床部位出现色素沉着、指甲松离，在原先放射野可出现皮肤发红或色素沉着。个别患者出现荨麻疹、过敏反应、结膜炎、流泪。此外阿霉素还可增加放疗和一些抗癌药毒性。 7、白血病和恶性淋巴瘤患者应用本品时，特别是初次用阿霉素者，可因瘤细胞大量破坏引起高尿酸血症，而致关节疼痛或肾功能损害。

无。

1、周围血象中白细胞低于3500/μl或血小板低于5万/μl患者禁用。 2、明显感染或发热、恶液质、失水、电解质或酸碱平衡失调者禁用。 3、胃肠道梗阻、明显黄疸或肝功能损害患者禁用； 4、心肺功能失代偿患者、水痘或带状疱疹患者禁用； 5、曾用其他抗肿瘤药物或放射治疗已引起骨髓抑制的病人禁用； 6、严重心脏病患者禁用； 7、孕妇及哺乳期妇女禁用。

活性成份：度伐利尤单抗。度伐利尤单抗是采用中国仓鼠卵巢细胞(CHO)表达制备的抗程序性死亡受体-配体1 (PD-L1) 人源化单克隆抗体(IgG1 k型)。 辅料：L组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、a,a-海藻糖二水合物、聚山梨酯80和注射用水

本品主要成份为盐酸多柔比星。

本品为澄清至乳浊，无色至微黄色液体。

本品为红色澄明溶液。

1.免疫介导性肺炎 本品可导致免疫介导性肺炎，定义为需要使用糖皮质激素治疗。已有致死病例报告。 监测患者是否出现非感染性肺炎体征和症状，通过放射影像学影像评价疑似非感染性肺炎患者。给予糖皮质激素治疗，如出现中度(2级)非感染性肺炎，则给予泼尼松1~2mg/kg/天或等效药物治疗，如出现更严重(3~4级)的非感染性肺炎，则给予泼尼松1~4 mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量。根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见[用法用量] )。 在临床研究入组的1889 例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见[不良反应] )，5％的患者发生了非感染性肺炎，包括3级(0.8％)、4级(<0.1％)和5级(0.3％)免疫介导性肺炎。中位发病时间为1.8 个月(范围: 1天~13.9个月)，中位缓解时间为4.9个月(范围: 0天~13.7个月)。 1889例患者中，1.5％的患者因非感染性肺炎导致中止度伐利尤单抗治疗。54％的患者非感染性肺炎得到缓解。1889 例患者中，3.5％需要接受全身性糖皮质激素治疗，2.5％需要接受高剂量糖皮质激素治疗(泼尼松≥40 mg/天或等效药物)，0.1％需要接受英夫利西单抗治疗。 与其他通常未在放疗后立刻开始度伐利尤单抗治疗的临床研究中的患者相比，PACIFIC研究中开始度伐利尤单抗治疗前42天内完成根治性放化疗的患者的非感染性肺炎(包括放射性肺炎)发生率较高(34％对比2.3％)。 PACIFIC研究中，度伐利尤单抗组的3级非感染性肺炎发生率为3.4％，5级非感染性肺炎发生率为1.1％。非感染性肺炎的中位发生时间为1.8 个月，中位持续时间为2.1个月(范围:3天~18.7个月)。非感染性肺炎导致6％的患者中止度伐利尤单抗治疗。在发生非感染性肺炎的患者中，47％的患者得到了缓解，21％的患者需要接受全身性糖皮质激素治疗，12％需要接受高剂量糖皮质激素治疗，0.1％ 需要接受英夫利西单抗治疗。 2.免疫介导性肝炎 本品可导致免疫介导性肝炎，定义为需要使用糖皮质激素治疗。已有致死病例报告。在度伐利尤单抗治疗期间和中止度伐利尤单抗治疗后，监测患者是否出现肝炎体征和症状，包括临床生化监测。给予糖皮质激素治疗，如果出现2级或更高的ALT、AST和/或总胆红素升高，则给予泼尼松1~2 mg/kg/ 天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量。根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见[用法用量] )。 在临床研究入组的1889 例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见[不良反应] )，12％的患者发生了肝炎，包括3级(4.4％)、4级(0.4％)和5级(0.2％)免疫介导性肝炎。中位发病时间为1.2个月(范围: 1天~13.6个月) 。1889 例患者中，0.7％的患者因肝炎中止度伐利尤单抗治疗，49％患者的肝炎得到缓解。2.7％的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，1.7％需 要接受高剂量糖皮质激素治疗，0.1％需要接受麦考酚酯治疗。 3.免疫介导性结肠炎本品可导致免疫介导性结肠炎，定义为需要使用糖皮质激素治疗。 监测患者是否出现腹泻或结肠炎体征和症状。给予糖皮质激素治疗，如出现虫度(2级)或更严重(3~4级)结肠炎，则给予泼尼松1~2 mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量。根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见[用法用量] )。 在临床研究入组的1889 例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见[不良反应] )，18％的患者发生了腹泻或结肠炎，包括3级(1％)和4级(0.1％) 免疫介导性结肠炎。中位发病时间为1.4个月(范围: 1天~14个月)。1889 例患者中，0.4％的患者因腹泻或结肠炎中止度伐利尤单抗治疗。78％患者的腹泻或结肠炎得到了缓解。1.9％的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，1％需要接受高剂量糖皮质激素治疗，0.1％需要接受其他免疫抑制剂(例如英夫利西单抗、麦考酚酯)治疗。 4.免疫介导性内分泌疾病 本品可导致免疫介导性内分泌疾病，包括甲状腺疾病、肾上腺功能不全、1型糖尿病和垂体炎/垂体功能减退症。 甲状腺疾病:在度伐利尤单抗治疗前以及治疗期间定期监测甲状腺功能。根据临床指征开始激素替代疗法或甲亢的医学处理。如出现甲状腺功能减退，继续度伐利尤单抗治疗，如出现甲状腺功能亢进，根据严重程度中断治疗(见[用法用量] )。 在临床研究入组的1889 例接受度伐利尤单抗治疗的患者中(见[不良反应] )，11％的患者发生甲状腺功能减退，7％的患者发生甲状腺功能亢进，0.9％的患者发生甲状腺炎，包括3级(<0.1％)甲状腺炎。25％的患者在发生甲状腺功能减退之前出现过甲状腺炎或甲亢。 肾上腺皮质功能不全:监测患者是否出现肾上腺皮质功能不全临床体征和症状。如出现2级或更高级肾上腺皮质功能不全，则开始给予泼尼松1~2 mg/kg/天或等效药物治疗，之后根据临床指征逐渐降低糖皮质激素剂量并使用激素替代治疗。根据严重程度中断度伐利尤单抗治疗(见[用法用量] )。 在临床研究入组的1889 例接受度伐利尤单抗治疗的患者中，0.7％的患者发生肾上腺皮质功能不全，包括3级肾.上腺皮质功能不全(<0.1％) 。0.4％的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，包括0.1％需要接受高剂量糖皮质激素治疗的患者。 1型糖尿病:监测患者是否出现高血糖症或其他糖尿病体征和症状。根据临床指征开始胰岛素治疗。根据严重程度中断度伐利尤单抗治疗(见[用法用量])。 在临床研究入组的1889例接受度伐利尤单抗治疗的患者中，<0.1％的患者发生1型糖尿病。中位发病时间为1.4个月。 垂体炎:如出现2级或更高级的垂体炎，则开始给予泼尼松1~2 mg/kg/天或等效药物治疗，之后根据临床指征逐渐降低糖皮质激素剂量并使用激素替代治疗。根据严重程度中断度伐利尤单抗治疗( 见[用法用量] )。 在临床研究中接受度伐利尤单抗治疗的1889 例患者中，<0.1％的患者出现垂体功能减退症导致的肾上腺功能不全和尿崩症。 5.免疫介导性肾炎 本品可导致免疫介导性肾炎，定义为肾功能不全迹象，需要使用糖皮质激素治疗。 在度伐利尤单抗治疗前以及治疗期间定期监测患者是否存在肾功能检查异常。如出现中度(2级)或重度(3~4级)肾炎，则给予泼尼松1~2 mg/kg/天或等效剂量，之后逐渐降低剂量。根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见[用法用量] )。 在临床研究入组的1889 例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见[不良反应] )，6.3％的患者发生肾炎(报告为以下任何一种:肌酸酐或尿素升高、急性肾损伤、肾衰、肾小球滤过率降低、肾小管间质性肾炎、肌酐清除率降低、肾小球肾炎和肾炎)，包括3级(1.1％) 、4级(0.2％) 和5级(0.1％) 免疫介导性肾炎。中位发病时间为2个月(范围: 1天~14.2个月)。1889 例患者中，0.3％的患者因肾炎中止度伐利尤单抗治疗。50％患者的肾炎得到缓解。0.6％的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，0.4％需要接受高剂量糖皮质激素治疗。 6.免疫介导性皮肤反应 本品可导致免疫介导性皮疹;本类其他产品已出现大疱性皮炎、Stevens Johnson综合征(SJS) /中毒性表皮坏死松懈症(TEN) (见 [注意事项] 7-其他免疫介导的不良反应)。 监测是否出现皮疹症状和体征。如出现持续超过1周的中度(2级)皮疹或皮炎或重度(3~4级)皮疹或皮炎，则开始给予泼尼松1~2 mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量。根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见[用法用量] )。 在临床研究入组的1889 例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见[不良反应] )，26％的患者出现皮疹或皮炎，0.4％的患者出现白癜风。1889 例患者中，0.1％的患者因皮疹或皮炎中止度伐利尤单抗治疗。62％患者的皮疹得到缓解。2.0％的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，包括1％接受高剂量糖皮质激素治疗的患者。 7.其他免疫介导的不良反应 本品可导致免疫介导的重度和致死性不良反应，这些免疫介导反应可能涉及任何器官系统。虽然免疫介导反应通常出现在度伐利尤单抗治疗期间，但中止度伐利尤单抗后也可能会出现免疫介导的不良反应。 如出现疑似的2级免疫介导不良反应，排除其他原因，并根据临床指征开始糖皮质激素治疗。如出现重度(3级或4级)不良反应，则给予糖皮质激素治疗，泼尼松1~4 .mg/kg/天或等效剂量，之后逐渐降低剂量。根据反应的严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见[用法用量])。如同时发生葡萄膜炎与其他免疫介导的不良反应，则评价是否是伏格特-小柳-原田综合征(VKH综合征)，该综合征已在本类其他产品中观察到，然后可能需要使用全身用类固醇激素治疗，以降低永久性失明的风险。 在1889例接受度伐利尤单抗治疗的患者中，以下具有临床意义的免疫介导不良反应的发生率均低于1％:无菌性脑膜炎、溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜、心肌炎、肌炎和眼部炎症性毒性，包括葡萄膜炎和角膜炎(见[不良反应] )。本类其他产品已报告下述具有临床意义的免疫介导不良反应:大疱性皮炎、Stevens Johnson综合征(SJS) 1中毒性表皮坏死松懈症(TEN)、胰腺炎，全身性炎症反应综合征、横纹肌溶解、重症肌无力、組鈬鈿胞坏死性淋巴結炎、脉管炎、溶血性貧血、虹膜炎、脳炎、面部和外展神経麻痺、脱髄鞘、凡湿性多肌痛、自身兔疫性神径病、格林-巴利綜合征和VKH綜合征。 8.感染 本品可导致严重感染，包括致死病例。 监测患者是否出現感染体征和症状。如出現3级或更高级别感染，则暂停度伐利尤単抗治疗，并在临床上疾病稳定恢复治疗(见[用法用量] )。 在临床研究入组的1889 例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见[不良反应])，43％的患者发生感染，包括3级(8％)、4级(1.9％)和5级(1％)感染。在PACIFIC研究中，最常见的3级或更高级别感染是感染性肺炎，有5％的患者发生。PACIFIC研究中，度伐利尤单抗治疗组患者(56％)的感染总发生率高于其他研究中的患者(38％)，这些研究中，在开始度伐利尤单抗治疗前通常未进行放疗。 9.输液相关反应 本品可导致严重或危及生命的输液相关反应。 监测输液相关反应体征和症状。根据严重程度中断、减慢输注速度或永久终止度伐利尤单抗治疗(见[用法用量] )。如出现1级或2级输液相关反应，则考虑在后续给药前使用预治疗。 在临床研究入组的1889 例各种癌症患者中(见[不良反应] )，2.2％的患者发生输液相关反应，包括3级(0.3％) 反应。 10.胚胎-胎儿毒性 基于本品的作用机制和动物研究数据，孕妇使用本品可能会对胎儿造成损害。动物生殖毒性研究表明，从器官形成期开始至分娩给予食蟹猴度伐利尤单抗会导致早产、流产和新生胎仔死亡率增加。告知孕妇本品对胎儿具有潜在风险。在本品治疗期间以及本品末次给药后至少3个月内，建议具有生育能力的女性采用有效的避孕措施(见[孕妇及哺乳期妇女用药] )。

1、本品的肾排泄虽较少，但在用药后1～2日内可出现红色尿，一般都在2日后消失。肾功能不全者用本品后要警惕高尿酸血症的出现；痛风患者，如应用阿霉素，别嘌醇用量要相应增加。 2、少数患者用药后可引起黄疸或其他肝功能损害，有肝功能不全者，用量应予酌减。 3、用药期间需检查 ①用药前后要测定心脏功能、监测心电图、超声心动图、血清酶学和其他心肌功能试验； ②随访检查周围血象（每周至少一次）和肝功能试验； ③应经常查看有无口腔溃疡、腹泻以及黄疸等情况，应劝病人多饮水以减少高尿酸血症的可能，必要时检查血清尿酸或肾功能。 4、过去曾用过足量柔红霉素、表柔比星及本品者不能再用。 5、本品可用于浆膜腔内给药和膀胱灌注，但不能用于鞘内注射。 6、外渗后可引起局部组织坏死，需确定静脉通畅后才能给药。