欧双宁 利格列汀二甲双胍片(Ⅱ)

本品可作为饮食控制和运动的辅助治疗，适用于适合接受利格列汀和二甲双胍治疗的2 型糖尿病成年患者，用以改善这些患者的血糖控制水平。

本品配合饮食和运动治疗，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。

本品的用药剂量应根据有效性和耐受性来进行个体化确定，且不能超过最大推荐剂量2.5 mg利格列汀/1000 mg盐酸二甲双胍，每日两次。本品应每日两次，随餐服用。剂量应逐渐递增以减少由二甲双胍引起的胃肠道副作用。 推荐的起始剂量： ? 已使用二甲双胍治疗的患者，起始剂量为2.5 mg利格列汀和当前剂量的二甲双胍，每日两次随餐服用。 ? 已分别使用利格列汀和二甲双胍两种药物的患者，可换用含相同剂量的两种药物的本品。 未对之前曾使用过其他口服降糖药的患者换用本品的安全性和有效性进行专门研究。由于会发生血糖控制上的变化，任何对2型糖尿病治疗的变化都应当谨慎进行并加以适当的监测。

一般建议： 用本品进行降糖治疗时，应根据患者目前的治疗方案、治疗的有效程度、对药物的耐受程度给予个体化的剂量，但不能超过磷酸西格列汀100 mg和二甲双胍2000 mg的每日最大推荐剂量。 通常的给药方法是每日两次，餐中服药，并且在增加药物剂量时应当逐渐增量以减少二甲双胍相关的胃肠道副作用。 剂量推荐： 根据患者目前的治疗方案来决定本品的初始剂量。每日服药两次，餐中服药。可供选择的药物剂量有： 50mg西格列汀/500mg盐酸二甲双胍 50mg西格列汀/850mg盐酸二甲双胍 对于单独服用二甲双胍血糖控制不佳的患者： 本品的初始剂量应当提供西格列汀的剂量为50mg每日两次（每日总剂量100mg）再加上目前正在服用的二甲双胍的剂量。 对于正同时接受西格列汀和二甲双胍治疗，现需要更换治疗方案的患者： 本品的初始剂量可根据患者目前正在服用的西格列汀和二甲双胍的剂量选择。

临床试验经验 由于临床试验是在不同的、广泛的条件下进行的，临床试验中所观察到的药物的不良反应发生率并不能与其他药物临床试验中的发生率直接进行比较，且可能并不能反应在实践中所观察到的发生率。 利格列汀/二甲双胍 通过2816名2型糖尿病患者为期≥12周治疗的临床试验，对合并使用利格列汀（每日剂量为5 mg）和二甲双胍（每日平均剂量约为1800 mg）的安全性进行了评价。 对利格列汀+二甲双胍进行了3项安慰剂对照研究：2项研究的持续时间为24周，1项研究的持续时间为12周。在3项安慰剂对照临床研究中，在使用利格列汀+二甲双胍的患者中有≥5%的患者（n=875）发生了不良事件，并且不良事件比在使用安慰剂+二甲双胍（n=539）的患者中更常见， 这些不良事件中包含鼻咽炎（5.7% vs 4.3%）。 在一项24周的析因设计研究中，使用利格列汀+二甲双胍的患者中有≥5%的患者报告发生了不良事件，较使用安慰剂的患者发生率高，见表1。 表 1 在一项24周的析因设计研究中，使用利格列汀+二甲双胍治疗的患者中有≥5%的患者报告发生了不良反应，远大于使用安慰剂的患者 （详见说明）

西格列汀二甲双胍复方制剂中各活性成分的不良反应：西格列汀已知不良反应：在西格列汀单药治疗的患者中发生率≥5%且比接受安慰剂患者更常见的不良事件（不考虑研究者对因果关系的评估）是鼻咽炎。二甲双胍的已知不良反应：开始二甲双胍治疗后最常见（>5%）的已确定不良反应是腹泻、恶心/呕吐、胃肠胀气、腹部不适、消化不良、衰弱和头痛。其他少见者为大便异常、低血糖、肌痛、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感样症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收，但极少引起贫血。捷诺达在治疗剂量范围内，引起乳酸性酸中毒罕见。上市后经验：在捷诺达或其成分之一西格列汀上市使用后，有如下其他的不良反应报告。这些不良反应可见于捷诺达或西格列汀单药治疗和/或与其它降血糖药联合治疗。由于这些反应由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。过 敏反应，包括过敏症、血管性水肿、疹、风疹、皮肤血管炎和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征；急性胰腺炎，包括致死性和非致死性 出血性和坏死性胰腺炎；肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭（有时候需要透析）；上呼吸道感染；肝酶水平升高；便秘；呕吐；头痛；关节痛；肌痛；肢体疼痛；背 痛。实验室检查：磷酸西格列汀：在接受西格列汀和二甲双胍治疗的患者中实验室不良反应的发生率（7.6%）与接受安慰剂和二甲双胍治疗的患者（8.7%）相似。在大多数但不是所有研究中，由于嗜中性粒细胞小幅度增加，观察到白细胞计数出现小幅度增加（相对于安慰剂，白细胞的差异大约为200细胞/uL；白细胞的基线平均值大约为6600细胞/uL）。实验室参数的变化被视为没有临床意义。盐酸二甲双胍：在 二甲双胍的一项为期29周的对照试验中，在大约7%的患者中观察到既往正常的维生素B12血清浓度降低到正常水平以下，但没有临床表现。这种维生素B12 水平的下降可能是由于二甲双胍干扰了B12-内因子复合物吸收B12所致，然而，该现象伴有贫血非常罕见。停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解。

本品禁用于下列情况的患者： ? 肾功能损害（例如，男性血肌酐≥1.5 mg/dL，女性血肌酐≥1.4 mg/dL，或肌酐清除率异常），这可能是由于诸如循环衰竭（休克），急性心肌梗死，脓毒症等疾病所引起的 ? 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素进行治疗 ? 有利格列汀超敏反应史，例如速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤疾病、荨麻疹或支气管高反应性 ? 对二甲双胍过敏

本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）的禁忌包括： 1. 肾病或肾功能异常，即血清肌酐水平≥1.5mg/dl（男性）、≥1.4mg/dl（女性），或肌酐清除率异常，这些情况也有可能是由循环衰竭（休克）、急性心肌梗死和败血症引起。 2. 已知对磷酸西格列汀、盐酸二甲双胍或本品的任何其它成分过敏（参见注意事项，磷酸西格列汀，过敏反应和不良反应，上市后经验）。 3. 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒在内，无论是否伴有昏迷。 对于接受影像学检查需要血管内注射含碘造影剂的患者，应暂时停止本品治疗，因为这类造影剂可能造成急性肾功能改变（参见注意事项：盐酸二甲双胍）。

本品为复方制剂，其组分为利格列汀和盐酸二甲双胍。

本品为复方制剂，其组份为磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍。

本品为浅黄色椭圆形双凸薄膜衣片，一侧刻有勃林格殷格翰公司标志，另一侧刻有“D2/850”。

西格列汀二甲双胍片(I)：本品为淡粉色异形薄膜衣片，除去包衣后显白色

乳酸酸中毒 二甲双胍 乳酸酸中毒是在使用本品治疗过程中，由于二甲双胍蓄积所引起的严重的代谢并发症，大约有50%的病例会导致死亡。乳酸酸中毒的发生也可能与一些病理生理条件有关，包括糖尿病以及当发生显著的组织灌注不足和低氧血症时。乳酸酸中毒的特点是血乳酸水平升高（>5 mmol/L），血pH值降低，电解质紊乱伴随阴离子间隙增加，以及乳酸/丙酮酸比升高。当二甲双胍作为乳酸酸中毒的原因时，二甲双胍的血浆浓度通常>5 μg/mL。 在使用二甲双胍的患者中，报告的乳酸酸中毒发生率约为0.03例/1000患者年（大约有0.015例死亡病例/1000患者年）。在临床试验中暴露于二甲双胍的超过20,000患者年的病例中，无乳酸酸中毒报告。报告的乳酸酸中毒主要发生在有严重肾功能损害的糖尿病患者中，包括内在的肾脏疾病和肾脏缺血，经常是在多种医疗/手术问题共存，以及同时使用多种药物的情况下发生。患有需进行药物监管的充血性心力衰竭的患者，特别是当伴有心脏不稳定或急性衰竭所致的灌注不足和低氧血症时，会增加发生乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒风险会随着肾功能损害的程度和患者的年龄而增加。因此对服用二甲双胍的患者定期进行肾功能监测，可以显著降低乳酸酸中毒的风险。特别是在对老年人进行治疗时，应仔细监测肾功能。只有当肌酐清除率的测定表明患者的肾功能未降低时，才能开始使用二甲双胍进行治疗。另外，在出现与低氧血症、脱水或脓毒症相关的任何病情时，应立即停用二甲双胍。因为受损的肝功能可严重限制乳酸清除能力，经临床或实验室证据证明患有肝功能损害的患者应避免使用二甲双胍。在服用二甲双胍期间，应告诫患者勿过量饮酒，因为酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响 。另外，在进行任何的血管造影研究和需限制摄入食物或液体的手术前，应暂时停用二甲双胍。在使用托吡酯，一种碳酸酐酶抑制剂，预防癫痫和偏头痛时，可能导致剂量依赖性代谢性酸中毒，并可能增加二甲双胍诱导的乳酸酸中毒的风险。 乳酸酸中毒的发生通常是不易察觉的并伴有非特异性症状，例如全身不适，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡增加，以及非特异性腹部不适。更严重的酸中毒可能伴有下列症状，如体温降低，低血压和抵抗性心动过缓。应教会患者能及时识别和报告这些症状。当发生时应停用本品直至乳酸酸中毒被排除。胃肠道症状常见于开始使用二甲双胍进行治疗时，在长期使用稳定剂量的二甲双胍的受试者中较少观察到。长期使用稳定剂量的二甲双胍的受试者所报告的胃肠道症状可能由乳酸酸中毒或其他严重疾病所引起。 为排除乳酸酸中毒，可测定血清电解质，酮体，血糖，血pH值，乳酸水平，和血中二甲双胍水平。使用二甲双胍的患者，其空腹静脉血浆乳酸水平超过了正常值上限但低于5 mmol/L时，不一定表明即将发生乳酸酸中毒而可能是由于其他机制所引起的，如糖尿病控制不佳或肥胖，剧烈的身体活动或者是样品处理技术问题。 任何患有代谢性酸中毒的糖尿病患者，缺乏酮症酸中毒的证据（酮尿和酮血症）时应怀疑发生了乳酸酸中毒。乳酸酸中毒是临床急症必须入院治疗。服用二甲双胍发生乳酸酸中毒的患者，应立即停用药物并及时制定支持性治疗措施。可对二甲双胍进行透析（良好的血流动力学条件下清除可达170 mL/min），建议立即进行血液透析以除去蓄积的二甲双胍，纠正代谢性酸中毒。这些措施通常可使症状被迅速逆转并恢复。 胰腺炎 在服用利格列汀的患者中已有急性胰腺炎（包括致命性胰腺炎）的上市后报告。要格外留心胰腺炎的潜在体征和症状。一旦怀疑罹患胰腺炎，应立刻停止服用本品，并进行妥善处理。尚不知晓有胰腺炎既往史的患者，服用本品是否会增加胰腺炎的发病风险。 肾功能监测 虽然利格列汀经肾脏排泄很少，但众所周知二甲双胍是主要通过肾脏进行排泄的。发生二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的风险会随肾功能损害的程度而增加。因此，肾功能损害的患者禁用本品。 在开始使用本品治疗前和开始治疗后每年至少评估一次肾功能，以确定肾功能正常。预计会发生肾功能损害的患者（如老年人），应更频繁地评估肾功能，且一旦发现存在肾功能损害应立即停用本品。 如果因发生肾功能损害而停用本品，可继续使用相同的每日总剂量为5mg的利格列汀单药片剂进行治疗。对于肾功能损害的患者不建议对利格列汀的剂量进行调整。 可能会影响肾功能或二甲双胍处置的伴随用药的使用 应谨慎使用可能会影响肾功能或使血流动力学产生重要变化或干扰二甲双胍处置的伴随用药。 放射学研究和外科手术 使用血管内碘造影剂的放射学研究（例如静脉尿路造影，静脉胆道造影，血管造影，计算机断层扫描）可导致急性肾功能改变，并且已经被认为与使用二甲双胍的患者中乳酸酸中毒有关。因此，计划进行此类研究的患者在研究开始前或研究时应暂时停用本品，并在研究后停用48小时，且只有在证明肾功能正常后方可再行使用。 在进行任何手术时，应暂时停用本品（除一些不限制摄入食物和液体的小手术之外），并且直至患者恢复进食同时肾功能评估正常后方可重新使用本品。 肝功能损害 由于肝功能损害被认为与一些使用二甲双胍治疗发生乳酸酸中毒的病例有关，当有临床或实验室证据表明患者患有肝脏疾病时，一般应避免使用本品。 （详见说明书）

本品不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。 胰腺炎：在上市后经验中，接受西格列汀二甲双胍治疗的患者中曾报道了急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性或坏死性胰腺炎（参见不良反应，上市后经验）。由于这些报告由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。在开始西格列汀二甲双胍治疗后必须仔细观察患者的症状和体征。若怀疑胰腺炎，必须立即停用本品并给予相应的治疗。目前尚未在既往有胰腺炎病史的患者中进行西格列汀二甲双胍的研究。目前还不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用西格列汀二甲双胍是否会增加胰腺炎发生的风险。必须将急性胰腺炎的特征性症状告知患者：持续性、重度腹痛。 监测肾功能：已知二甲双胍和西格列汀都主要通过肾脏排泄。随着肾功能损害程度加重，二甲双胍在体内蓄积和乳酸酸中毒的发生风险相应增加。因此血清肌酐水平超过其年龄相应的正常值上限的患者，不能服用本品。对于高龄患者，应当谨慎调整本品的剂量，用最低药物剂量达到适当的血糖控制效果，因为年龄的增加是与肾功能降低相关的。 已有关于肾功能恶化的上市后报告，包括急性肾衰竭，有时需要透析。在开始本品治疗前应当先评价患者的肾功能并确保肾功能正常，开始服药后每年至少检查一次肾功能。对于估计肾功能正在恶化的患者，尤其是老年人，应当经常检查肾功能，一旦发现肾功能损害时应立即停止本品治疗。 磷酸西格列汀 过敏反应：在接受本品成分之一西格列汀治疗的患者中，曾出现严重的过敏反应的上市后报告。这些不良反应包括过敏症、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征。这些不良反应在开始西格列汀治疗后3个月内发生，其中部分报告见于首次给药后。如果怀疑过敏反应，必须停止本品治疗，评估导致不良事件的其它潜在原因并开始针对糖尿病的其他治疗。（参见禁忌和不良反应，上市后经验。） 盐酸二甲双胍 乳酸酸中毒∶乳酸酸中毒是一种罕见但严重的代谢系统并发症，可以在本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）治疗过程中因为二甲双胍的蓄积而发生；一旦发生，致死率在50%左右。乳酸酸中毒的发生还与许多病理生理情况有关，包括糖尿病以及任何导致组织严重灌注不足和低氧的状况。乳酸酸中毒的临床特点为：血乳酸水平升高(>5mmol/L)、血pH值下降、电解质紊乱伴阴离子间隙增高以及乳酸/丙酮比率增高。如果导致乳酸酸中毒的原因是二甲双胍，此时二甲双胍血浆水平一般会>5μg/mL。 据文献记录，接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒的发生率是非常低的（约0.03例/1000患者/年，其中死亡病例约0.015例/1000患者/年）。临床试验中每年有2万多例患者接受二甲双胍治疗，没有发生乳酸酸中毒的报告。报告的乳酸酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的糖尿病患者身上，包括肾脏本身疾病和肾脏低灌注的患者，且这些患者往往还患有其它内科/外科疾病，服用了多种伴随药物。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者发生乳酸酸中毒的危险性增高，尤其是那些非稳定性或急性充血性心力衰竭的患者，这些患者组织发生灌注不足和低氧血症的危险性高于常人。患者肾功能不全的程度越重、年龄越大，发生乳酸性酸中毒的危险性越高。因此，如果能够定期监测服用二甲双胍患者的肾功能并将二甲双胍调整到最低有效剂量，则患者发生乳酸酸中毒的危险性将大大降低。老年患者在治疗时尤其应当注意监测肾功能的变化。年龄≥80岁的老年患者不能接受二甲双胍治疗，除非患者的肌酐清除率证明患者的肾功能没有下降，因为这类患者比其它患者更容易发生乳酸酸中毒。另外，一旦患者出现与低氧血症、脱水或败血症相关的任何临床症状，都应立即停止二甲双胍治疗。由于肝功能受损会严重削弱患者体内乳酸的清除能力，因此如果患者存在肝病的临床症状或实验室检查证据，应避免服用二甲双胍。医生还应当告诫服用二甲双胍的患者避免过度饮酒（无论是短期还是长期的大量饮酒），因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸代谢的影响。此外，患者在接受任何血管内注射造影剂的影像学检查或任何手术之前都应当暂时停止二甲双胍治疗。 服用二甲双胍的患者，如果空腹静脉乳酸水平高于正常值上限，但小于5mmol/L时，不一定表示患者即将发生乳酸酸中毒，也可能用其他机制来解释，例如糖尿病控制不佳、肥胖、剧烈体力活动或标本处理过程中发生的技术问题。 任何糖尿病患者如果发生代谢性酸中毒，但缺乏酮症酸中毒的证据（酮尿和酮血症）时，都应怀疑有乳酸酸中毒的可能。 乳酸酸中毒是一种急症，必须住院治疗。服用二甲双胍的患者一旦发生乳酸酸中毒应当立即停止二甲双胍治疗，并迅速给予全身支持性治疗措施。由于盐酸二甲双胍是可以通过透析清除的（血流动力学稳定情况下清除率为170mL/min），所以对于乳酸酸中毒患者可以推荐通过血液透析来缓解酸中毒并清除蓄积的二甲双胍。通过这种治疗措施常常可以快速扭转患者的症状，帮助患者痊愈（参见禁忌）。 低血糖：接受二甲双胍单药治疗的患者在通常情况下不会发生低血糖。低血糖经常发生在以下情况：能量摄入不足、剧烈运动后没有及时补充能量、同时还接受了其他降血糖药物（比如磺酰脲类药物和胰岛素）治疗或饮酒。老年、体弱、营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不足、酒精中毒的患者，尤其容易发生低血糖。老年人和接受β-肾上腺受体阻滞剂治疗的患者发生低血糖时通常难以发现。 服用其他可能影响肾功能或二甲双胍代谢的药物：这些药物由于可以影响肾功能，或导致血流动力学状态的变化，或影响二甲双胍的代谢，例如通过肾小管排泄清除的阳离子药物（参见药物相互作用－盐酸二甲双胍），服用时应谨慎。 涉及血管内注射碘造影剂的影像学检查（例如静脉尿路造影、静脉胆管造影、血管造影、注射静脉造影剂的计算机断层扫描[CT]）：血管内注射碘造影剂的影像学检查，可能导致急性肾功能改变，并且与接受二甲双胍治疗的患者发生乳酸酸中毒相关（参见禁忌）。因此患者在准备接受这种影像学检查之时或之前应暂时停止服用本品，且在检查结束后的48小时内也不能服用，直到再次检查肾功能证实正常以后才能重新服用本品治疗。 低氧状态：任何原因引起的循环衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死以及其他引起低氧血症的情况，都可能引起乳酸酸中毒，还可以引起肾前性氮质血症。一旦接受本品治疗的患者发生上述事件，应当立即停药。 手术：患者在接受任何手术（除非是不限制食物和液体摄入的小手术）之前都应当暂时停止本品治疗，除非患者能够重新进食且复查肾功能正常以后才能重新开始本品治疗。 饮酒：已知饮酒可以增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。因此医生应当告诫接受本品治疗的患者避免过度饮酒，无论是短期或长期大量饮酒。 肝功能受损：由于发生过几例与肝功能受损有关的乳酸酸中毒，因此对于有肝病的临床表现或实验室证据的患者，都应当避免使用本品。 维生素B12水平：在一项为期29周的二甲双胍临床试验中观察到，约7%既往血维生素B12水平正常的患者，服药后维生素B12水平降低到正常范围以下，但没有临床症状。这种维生素B12水平的下降可能是因为二甲双胍干扰了维生素B12-内因子复合物吸收维生素B12所致，但发生这种情况的患者罕见贫血，且在停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解。建议服用本品的患者每年接受一次血液学参数的检查，一旦出现任何明显的参数异常都应当仔细追查并给予相应的处理。 某些个体（维生素B12或钙的摄入或吸收不足）似乎更容易发生维生素B12水平低于正常值。这类患者每2～3年常规检查一次血维生素B12水平可能会有益。 既往血糖控制良好但近期临床状况发生变化的2型糖尿病患者：既往通过本品治疗病情一直控制良好的2型糖尿病患者，如果出现实验室检查异常或出现临床症状（尤其是模糊和很难界定的症状）时，应立即检查有无酮症酸中毒或乳酸酸中毒。检查项目包括测量患者的电解质、酮体、血糖，如果需要还可以测量血pH值、乳酸、丙酮酸以及二甲双胍水平。一旦患者发生任何一种酸中毒都应当立即停止本品治疗，并给予恰当的治疗措施。 血糖控制不佳：既往血糖控制良好的患者，一旦发生应激例如发热、创伤、感染或接受手术时，都有可能出现暂时的血糖控制不佳。此时，有必要停止本品治疗，暂时给予胰岛素治疗。急性期过后可以重新开始本品治疗。