---- 托吡酯

本品用于初诊为癫痫的患者的单药治疗或曾经合并用药现转为单药治疗的癫痫患者，也可用于成人及2-16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。

用于治疗全面性、部分性或其它类型癫痫。

1、对成人和儿童皆推荐从低剂量开始治疗，然后逐渐增加剂量，调整至有效剂量。 2、片剂不要拈碎。 3、使用本品治疗时，不必监测血浆托吡酯浓度以达到最佳疗效。本品加用苯妥英钠治疗时，仅有极少数病例需调整苯妥英钠的用量以达到最佳临床疗效。在本品加用治疗期间，加用或停用苯妥英和卡马西平时可能需要调整本品的剂量。 4、禁食与否皆可服用本品。 5、加用治疗： （1）成人（17岁及以上）：剂量调整应从每晚25-50mg开始，服用1周。（已有使用更低起始剂量的报告，但尚未进行系统研究）随后每间隔1或2周加量25-50mg（至100mg）/日，分2次服用。应根据临床效果进行剂量调整。某些患者可在每日1次时达到疗效。在加用治疗的临床试验中，200mg是研究中最低剂量，并且有效。因此，考虑将200mg作为最低有效剂量，常用日剂量为200-400mg（分2次服用）。个别患者曾接受1600mg/日的剂量治疗。上述推荐剂量适用于所有没有潜在肾脏疾病的成人，包括老年患者。 （2）2-16岁儿童患者：作为加用治疗，推荐本品日总剂量为5-9mg/kg/日，分2次服用。剂量调整应从每晚25mg开始（或更少，剂量范围1-3mg/kg/日），服用1周。然后每间隔1或2周加量1-3mg/kg/日（分2次服用）直到达到最佳的临床效果。应根据临床效果进行剂量调整曾对日剂量30mg/kg/日进行研究，患者普遍耐受性良好。 6、单药治疗：当停止合用其它的抗癫痫药物而转换为托吡酯单药治疗时，应考虑停药对癫痫控制产生的影响。除因安全性考虑要求立即停止合用的抗癫痫药物外，一般情况下，应缓慢停药，建议每2周约减少1/3的药量。当停用酶诱导类药物时，托吡酯血药浓度会升高，如果出现临床症状，应降低本品剂量。 （1）成人（17岁及以上）：剂量调整应从每晚25mg开始，服用1周随后，每间隔1或2周增加剂量25-50mg日，分2次服用。如果患者对剂量调整方案不耐受，应减少剂量的增加量，或延长剂量调整时间的间隔。剂量及其调整速度应根据临床疗效进行调整成人托吡酯单药治疗，推荐初始目标剂量为100mg/日，最高为500mg/日。部分性发作的难治性癫痛患者可以耐受1000mg/日剂量。上述推荐剂量适用于所有没有潜在肾脏疾病的成人，包括老年患者。 （2）2-16岁儿童患者：剂量应从每晚0.5-1mg/kg开始，服用1周。每间隔1或2周增加剂量0.5-1mg/kg/日（分2次服用）。如果患者不耐受剂量调整方案，应减少剂量的增加量，或延长剂量调整时间的间隔。剂量及其调整速度应根据临床疗效进行调整本品单药治疗，推荐初始目标剂量范围为100-400mg/日。近期诊断为部分性癫痫发作的儿童患者，日剂量曾达到过500mg/日。 7、特殊人群： （1）肾功能受损患者：中重度肾功能受损患者（CLCR （2）肝功能受损患者：肝功能受损患者应谨慎使用托吡酯。

口服，每日2次，每日用量取决于年龄和体重。

1、双盲、安慰剂对照癫痫加用治疗试验数据-成人患者：在推荐剂量范围内（200-400mg/日），发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：嗜睡、头晕、疲乏、易激惹、体重下降、思想迟钝、感觉异常、复视、协调失常、恶心、眼球震颤、困倦、厌食症、构音不良、视物模糊、食欲下降、记忆障碍和腹泻。 2、双盲、安慰剂对照的数据，癫痫加用治疗试验-儿童患者：在推荐剂量范围内（5-9mg/kg/日），发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：食欲下降、疲乏、嗜睡、昏睡、易怒、注意力障碍、体重下降、攻击、皮疹、行为异常、厌食症、平衡障碍、便秘。 双盲、对照的数据癫痫单药治疗试验数据-成年患者：在推荐剂量400mg/日时，发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：感觉异常、体重下降、疲乏、厌食症、抑郁、记忆障碍、焦虑、腹泻、虚弱、味觉障碍、感觉迟钝。 3、双盲、对照的数据，癫痫单药治疗试验-儿童患者：在推荐剂量400mg/日时，发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：体重下降、感觉异常、腹泻、注意力障碍、发热、脱发。

不良反应发生率采用CIOMS 频率分级： 十分常见≥10%;常见≥1%且<10%;偶见≥0.1%且<1%;罕见≥0.01%且<0.1%;十分罕见<0.01%, 未知(不能从现有的资料估计)。 先天性、家族性和遗传性异常(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。 血液和淋巴系统异常 常见：贫血、血小板减少症(见【注意事项】)。 偶见：全血细胞减少症、白细胞减少症。 罕见：骨髓功能衰竭，包括单纯红细胞再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症、巨红细胞性贫血、大红细胞症。 各类检查 罕见：凝血因子减少(至少一种),凝血试验异常(如凝血酶原时间延长、活化部分促凝血活酶时间延长、凝血酶时间延长、INR延长)(见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】),维生素缺乏症/生物素酰胺酶缺乏症。 神经系统异常 十分常见：震颤。 常见：锥体外系障碍、木僵*、嗜睡、惊厥*、记忆障碍、头痛、眼球震颤、头晕(对静脉注射，头晕可能在几分钟内发生，该反应会在几分钟后自动消失)。 偶见：昏迷*、脑病*、困倦*(见下文)、可逆的帕金森综合征、共济失调、感觉异常、惊厥加重(见【注意事项】)。 罕见：可逆性痴呆伴可逆性脑萎缩、认知功能障碍。 *治疗过程中，少数患者出现木僵或困倦，有时导致一过性昏迷(脑病),可单独出现或伴有惊厥发生频率增多，终止治疗或降低剂量后会减轻。这些病例报道多见于联合治疗(特别是与苯巴比妥或托吡酯合用)或突然增加丙戊酸盐剂量之后。 眼部异常 未知：复视。 耳和迷路异常 常见：耳聋。 呼吸、胸部及纵隔系统异常 偶见：胸腔积液。 胃肠系统异常 十分常见：恶心。 常见：呕吐，牙龈异常(主要是牙龈增生),口腔粘膜炎，上腹痛、腹泻(多发生于治疗开始阶段，不需要停止治疗，这些症状通常在数天内消失)。 偶见：胰腺炎，有时导致死亡(见【注意事项】)。 肾脏和泌尿系统异常 常见：尿失禁。 偶见：肾功能衰竭。 罕见：遗尿，肾小管间质性肾炎、可逆性Fanconi综合征(其作用机理尚不明确)。 皮肤和皮下组织异常 常见：超敏反应、一过性和(或)剂量相关的脱发、指甲和甲床的疾病。 偶见：血管神经性水肿、皮疹、毛发异常(例如毛发结构异常、头发颜色改变、头发生长异常)。 罕见：中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合征、多形性红斑、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物性皮疹(DRESS)综合征。 肌肉骨骼和结缔组织异常 偶见：长期使用本品治疗的患者出现骨密度下降、骨质减少、骨质疏松和骨折。本品影响骨代谢的机制尚未确定。 罕见：系统性红斑狼疮、横纹肌溶解(见【注意事项】)。 内分泌异常 偶见：抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)、雄性激素增多症(多毛症、男性化现象、痤疮、男性型秃头症、和/或雄性激素增多)。 罕见：甲状腺机能衰退(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。 代谢和营养异常 常见：低钠血症、体重增加*。 *由于体重增加是多囊卵巢综合征的一个表现，因此应对其仔细监测(见【注意事项】)。 罕见：高氨血症*(见【注意事项】)、肥胖。 *单独和中度的高氨血症未引起肝功能检验变化的情况可能发生，应该不会造成停药。与神经症状相关的高氨血症也有报道。在这种情况下，应考虑进行进一步研究(见【注意事项】)。 女童，女性青少年和育龄期妇女，应被告知子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童发生先天畸形和神经发育障碍风险的相关综合信息，包括这些风险的严重程度。 良性、恶性及未明确的肿瘤(包括肿和息肉) 罕见:骨髓异常增生综合征。 血管异常 常见:出血。 偶见:血管炎。 全身异常 偶见:体温过低、非严重性外周水肿。 肝胆系统异常 常见:肝脏损伤(见【注意事项】)。 生殖系统和哺乳异常 常见:痛经。 偶见:闭经。 罕见:男性不育、多囊卵巢。 精神障碍 常见:意识模糊状态、幻觉、攻击行为*、情绪激动*、注意力障碍*。 罕见:行为异常*、精神运动亢进*、学习障碍*。 *这些不良反应主要在儿科用药人群中发生。

已知对本品过敏者禁用。

妊娠期间，除非没有合适的其他治疗方案才可以使用本品，其他情况都应禁用； 育龄期妇女，除非满足避孕计划的条件才可以使用本品，其他情况都应禁用。 急性肝炎； 慢性肝炎； 有严重肝炎的病史或家族史，特别是与用药相关的； 对丙戊酸钠、双丙戊酸钠、丙戊酰胺过敏； 肝性卟啉症； 合用甲氟喹、圣约翰草（St John's Wort) 已知患有由核基因编码的线粒体酶聚合酶γ突变引起的线粒体疾病(POLG，例如Alpers-Huttenlocher综合征)的患者和2岁以下疑似患有POLG相关疾病的儿童； 已知患有尿素循环障碍疾病的患者。

本品主要成分为托吡酯。

本品主要成份为丙戊酸钠，辅料为山梨醇溶液、糖精钠、羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠、樱桃味水溶性香精、羟乙纤维素、胭脂红、无水枸橼酸、纯化水

（1）托吡酯胶囊：硬质明胶胶囊，明胶胶囊为白色和透明色，内装有白色或类白色托吡酯包衣小球。（2）托吡酯片：薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品为红色澄清的粘稠液体

1、急性近视和继发性闭角型青光眼： （1）接受托吡酯治疗的患者曾经报告了继发性闭角型青光眼相关急性近视所构成的综合征。症状包括急性发作的视力下降和/或眼睛疼痛。眼科表现包括近视、前房变浅、眼睛充血（发红）和眼内压升高。瞳孔可能或不可能放大。该综合征可能和导致晶状体和虹膜前置的睫上渗漏有关，也可能和继发性闭角型青光眼有关。症状通常发生在开始本品治疗后一个月以内。原发性窄角型青光眼罕见发生于40岁以下患者，曾在儿童及成人中报告与托吡酯相关的继发性闭角型青光眼。消除症状的首要疗法应是依据主治医生的判断，尽快停用本品。停药同时采取其它措施也会有所帮助。 （2）对于任何原因导致的眼内压升高，如果不采取治疗，都可以导致严重后遗症，包括永久性视力丧失。 2、视野缺损：在没有发生眼内压升高的托吡酯治疗患者中，曾报告视野缺损。在临床试验中，多数事件在患者停用本品后是可逆的。本品治疗期间任何时候发生视觉问题，都应考虑停药。 3、少汗症和体温过高：曾经报告与使用托吡酯相关但很少导致住院治疗的少汗症（出汗减少）。这些病例的特点是出汗减少和体温高于正常。其中一些病例发生在暴露于高温环境以后。大多数报告病例发生于儿童患者。对于使用本品的患者，尤其是儿童患者，应该密切监测是否存在出汗减少和体温升高的症状，特别是在炎热天气中。当本品与能够导致患者发生热相关疾病的其它药物同时处方时，应谨慎使用；这些药物包括但不仅限于，其它碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。 4、代谢性酸中毒：高氯血症、非阴离子间隙型代谢性酸中毒（即，在没有慢性呼吸性碱中毒情况下，血清碳酸氢盐低于正常参考值）和托吡酯治疗相关。这种代谢性酸中毒是由于托吡酯抑制碳酸酐酶使肾脏碳酸氢盐丢失所导致的。曾在使用托吡酯的安慰剂对照临床试验中以及上市后观察到这种电解质失衡。尽管托吡酯诱发的代谢性酸中毒可能在治疗中任何时间发生，但一般发生在治疗早期。通常为轻中度碳酸氢盐降低（成人患者每日剂量400mg和儿童患者约6mg/kg/日时，平均降低量为4mEq/L）；在罕见情况下，患者会经历严重碳酸氢盐降低至10mEq/L以下。诱发患者酸中毒的疾病或者疗法（例如肾脏疾病、重度呼吸系统疾病、癫痫状态、腹泻、生酮饮食或特定药物）和托吡酯降低碳酸氢盐可能发生叠加作用。 5、自杀行为和意念：因任何适应症使用包括本品在内的抗癫痫药物（AED），都会增加患者自杀意念或者行为的风险。因任何适应症使用AED的患者，都应该监测发生或者加重抑郁、自杀意念或者行为和/或任何情绪或行为的异常改变。 6、认知/神经精神不良反应： 与使用本品相关的最常见不良反应通常和中枢神经系统有关，在癫痫和偏头痛人群中都有报告。在成人中，最常见的不良反应分为3类： （1）认知相关障碍（例如意识混乱、精神运动迟缓、集中/注意困难、记忆困难、讲话或者语言问题，尤其是找词困难）。 （2）精神/行为障碍（例如抑郁或者情绪问题）。 （3）嗜睡或者疲倦。 7、胎儿毒性： （1）妊娠妇女服用本品可导致胎儿伤害。从妊娠登记的数据表明，在子宫内暴露于托吡酯的婴儿发生唇裂和/或腭裂（口裂）的风险升高。多种妊娠动物接受了临床相关剂量的托吡酯后，其后代出现了结构异常，包括颅面缺陷和胎仔体重降低。 （2）育龄期妇女使用本品时应考虑药物带来的获益和风险，尤其是使用本品治疗和永久损伤或者死亡不相关的疾病时。仅在潜在获益大于风险时才能在妊娠期使用本品。如果妊娠期间使用本品，或者患者在使用本品期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。 8、抗癫痫药物停药：患者有或者没有发作或者癫痫病史，都应该逐渐停用包括本品在内的抗癫痫药物，以降低发作可能性或者发作频率的增加。当医学原因需要快速停用本品时，建议采取适当监测。 9、癫痫患者不明原因的突发死亡：在本品上市前开发过程中，接受治疗的患者组（2796受试者年暴露）记录了10例突发不明原因死亡。这表示死亡发生率为0.0035例每患者年。尽管该发生率超过了年龄和性别相匹配的健康人群的发生率，但是在没有接受本品的癫痫患者中的突发不明原因死亡的发生率估计值范围以内（范围是从一般癫痫患者人群中0.0005至和托吡酯项目人群相似的临床试验人群中0.003，至难治性癫痫患者中0.005）。 10、高氨血症和脑病[合并或者不合并使用丙戊酸（VPA）] （1）在未合并使用丙戊酸的患者上市后报告中，观察到伴发和不伴发脑病的高氨血症。 （2）在合并使用托吡酯和丙戊酸的患者上市后报告中，观察到伴发或者不伴发脑病的高氨血症。 （3）高氨血症监测：具有先天性代谢障碍或者肝脏线粒体活性降低的患者，发生伴发或不伴发脑病的高氨血症风险较高。尽管尚未研究，但是托吡酯的治疗或者托吡酯合并丙戊酸的相互作用可能会加重易感人群既往存在的缺陷或者揭露不足之处。 当患者出现任何托吡酯治疗相关的不明原因的昏睡、呕吐或者精神状态改变时，应该考虑高氨血症性脑病并监测氨浓度。 11、肾结石：本品与肾结石的相关性，可能在于托吡酯是一种碳酸酐酶抑制剂。碳酸酐酶抑制剂（例如，唑尼沙胺、乙酰唑胺、双氯非那胺）可以通过减少尿液中柠檬酸排泄和提高尿液酸碱度来促进结石形成。合并使用本品和其它任何产生代谢性酸中毒的药物，或者潜在生酮饮食患者，可能形成肾结石风险增加的生理环境，因此应该避免。增加液体摄入可增加尿量，可降低结石形成的有关溶质浓度。建议使用水合作用以减少新的结石形成。 12、合并使用丙戊酸导致的低体温：低体温，定义为核心体温降低至＜35℃，并排除其他医疗措施导致的低温。在伴发和不伴发高氨血症的情况下曾经报告低体温症和托吡酯合并使用丙戊酸相关。合并使用托吡酯和丙戊酸的患者在开始托吡酯治疗后或者增加托吡酯日剂量后，可能发生该不良反应。患者发生低体温，可能表现一系列的临床异常，包括昏睡、意识混乱、昏迷和包括心血管及呼吸系统在内的其它主要器官系统的显著改变，应该考虑停用托吡酯或者丙戊酸。临床治疗和评估应该包括血氨浓度监测。 13、感觉异常：感觉异常（通常是肢体发麻）是与使用其它碳酸酐酶抑制剂相关反应，也是本品的常见反应。感觉异常在癫痫单药治疗试验和偏头痛预防试验中比癫痫加用治疗试验中更常见。在大多数情况下，感觉异常不会导致治疗终止。 14、肾脏衰竭患者的剂量调整：托吡酯原形及其代谢物的主要清除途径是肾脏。肾功能降低的患者可能需要调整剂量。 15、肝功能受损：因为肝功能受损患者的托吡酯清除率可能降低，应该慎用本品。 16、监测：在几项随机、双盲、安慰剂对照研究中，临床实验室分析项目的变化和托吡酯治疗相关。托吡酯治疗可导致非离子间隙、高氯血症性代谢性酸中毒，主要表现为血清碳酸氢盐降低和血清氯升高。建议在基线及托吡酯治疗期间定期监测血清碳酸氢盐。托吡酯合并或不合并使用丙戊酸都可以导致伴发或者不伴发脑病的高氨血症。 17、对驾驶及操作机器能力的影响：本品作用于中枢神经系统，可产生嗜睡、头晕或其它相关症状，也可能导致视觉障碍和／或视物模糊。这些不良事件均可能使患者在驾驶汽车或操纵机器时发生危险，特别是处于用药早期的患者。 18、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）妊娠分类D：妊娠妇女服用本品可导致胎儿伤害。从妊娠登记的数据表明，在子宫内暴露于托吡酯的婴儿发生唇裂和/或腭裂（口裂）的风险升高。多种妊娠动物接受了临床相关剂量的托吡酯后，其后代中出现了结构异常，包括颅面缺陷和低胎仔体重。仅在潜在获益大于风险时才能在妊娠期使用本品。如果患者在妊娠期间使用本品，或者在服用本品期间怀孕，则应被告知对胎儿的潜在危害。 （2）生产和分娩：尽管本品对人类生产和分娩的影响尚不确定，但是托吡酯诱发母亲和/或胎儿发生的代谢性酸中毒可能会对胎儿耐受分娩的能力产生影响。 （3）哺乳：5例暴露于托吡酯的母乳喂养婴儿的有限数据表明，婴儿血浆托吡酯浓度等于母亲血浆浓度的10-20%。这一暴露对婴儿的影响尚不清楚。哺乳期妇女应慎用。 19、儿童用药： （1）部分性癫痫发作婴儿和幼儿（1-24个月）的加用治疗尚未确定加用治疗2岁以下的部分性癫痫发作、原发性全身强直阵挛发作或者LennoxGastaut综合征相关发作患者的安全性和有效性。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，评估了托吡酯口服液和分散剂合并使用抗癫痫药物加用治疗年龄为1-24个月的部分性发作的难治性癫痫婴儿的有效性、安全性和耐受性。经过20天的双盲治疗（在5、15和25mg/日的固定剂量下），和安慰剂相比，没有（2）证明托吡酯控制发作的有效性。 （3）用于＜2岁的部分性癫痫发作患者的单药疗法。 （4）尚未确定癫痫单药疗法对于2岁以下患者的安全性和有效性。 20、老年用药：老年患者用药同成人。 21、药物过量： （1）体征和症状：曾有本品药物过量的报告，症状和体征包括惊厥、困倦、言语障碍、视物模糊、复视、精神损害、困倦、共济失调、木僵、低血压、腹痛、激越、眩晕和抑郁。多数病例的临床后果并不严重，但有包括本品的多药使用过量后死亡的报告。本品过量可能导致严重的代谢性酸中毒。已报道托吡酯最高的过量剂量在96-110g之间且导致患者20-24小时的昏迷，3-4天后痊愈。 （2）治疗：本品急性过量时，如刚刚摄入，应立即通过洗胃或催吐清除胃内尚未吸收的药物。体外试验显示活性炭可以吸收本品，还可以采取适当的支持性治疗。血液透析是清除体内托吡酯的一种有效方法。患者应大量补水。

特别提示 开始抗癫痫药物治疗时，除了一些特定癫痫类型会出现自发变化外，极少数病例还会出现癫痫发作频率增加或新的癫痫发作类型。这主要与合用其他抗癫痫药物或药代动力学的相互影响(见说明书【药物相互作用】),毒性反应(肝病或脑病，见【注意事项】和【不良反应】)或药物过量有关。 由于服用本品后，药物在体内被转化为丙戊酸，因此在服用本品的同时不应联合服用其他含有可转 化为相同化合物的活性成份的药品，以防止体内丙戊酸过量(如双丙戊酸盐、丙戊酰胺等)。 警告 1.避孕计划 女童，女性青少年和育龄期妇女 医生必须告知患者子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童发生先天畸形和神经发育障碍风险的相关综合信息，包括这些风险的严重程度，并在使用丙戊酸盐的整个治疗期间持续使用有效避孕措施(见警告的子章节避孕)。 避孕计划还涉及目前没有性行为的女性，除非处方医生认为有令人信服的理由表明没有妊娠的风险。 附加措施 建议患者在计划或疑似妊娠时不要停止丙戊酸盐药物治疗，并立即联系专科医生。 女童 医生告知女童父母/监护人，一旦使用丙戊酸盐的女童出现月经初潮时需要联系专科医生。 医生告知出现月经初潮的女童父母/监护人子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童发生先天畸形和神经发育障碍风险的相关综合信息，包括这些风险的严重程度。 对于出现月经初潮的患者，专业医生每年重新评估对丙戊酸盐治疗的需求，并考虑其他治疗方案。如果丙戊酸盐是唯一合适的治疗方法，则应讨论使用有效避孕措施和所有其他避孕计划的必要性。专业医生应尽一切努力使女童在成年之前转为其他治疗方案。 妊娠试验 在开始丙戊酸盐治疗前必须排除妊娠。为排除妊娠期间意外用药，对于妊娠试验(血浆妊娠试验)结果非阴性(试验结果需要医护人员确认)的有生育能力的女性，不得开始丙戊酸盐治疗。 避孕 接受丙戊酸盐治疗的有生育能力的女性必须在使用丙戊酸盐的整个治疗期间持续使用有效避孕措施。必须向这些患者提供避孕相关综合信息，如果她们没有使用有效避孕措施，应该向她们提供避孕建议。应该使用至少一种有效避孕方法(最好选用不依赖于使用者的避孕方法，例如宫内节育器或植入物)或两种互补的避孕方法(包括屏障法)。当患者参与讨论选择避孕方法时，应评估每例患者的个体情况，以确保患者充分参与讨论并遵守所选择的避孕方法，即使患者已绝经，她也须遵循有效避孕的所有建议。 专业医生进行年度治疗评估 应至少每年评估一次丙戊酸盐是否是最适合患者的治疗方法。患者应获悉与使用丙戊酸盐相关的危害和必要的预防措施。专业医生应在开始治疗时和每次年度评估期间讨论年度风险确认表，并确保患者获悉其内容。 女童，女性青少年和育龄期妇女，应被告知子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童发生先天畸形和神经发育障碍风险的相关综合信息，包括这些风险的严重程度。 妊娠计划 对于癫痫患者，如果女性计划妊娠，须由癫痫专业医生重新评估丙戊酸盐治疗并考虑其他治疗方案。应该尽一切努力在受精前和停止避孕前转为合适的其他治疗方案(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。如果无法转换，该女性应接受有关未出生胎儿的丙戊酸盐风险的进一步咨询，以支持她有关计划生育的知 情决定。 在妊娠情况下 如果使用丙戊酸盐的女性妊娠，应立即将其转诊至专业医生处，以重新评估丙戊酸盐治疗，并考虑其他治疗方案。暴露于丙戊酸盐的妊娠患者及其伴侣应转诊至产前医学经验丰富的专业医生处，以便对妊娠暴露进行评估和咨询(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。 2.严重肝损害 发生的条件 有非常罕见严重的肝损害造成死亡的病例报道。经验表明，风险最大的患者是婴儿，特别是在使用多种抗惊厥药物联合治疗时，3岁以下及那些有严重发作的婴幼儿，属于高危人群，尤其是那些同时伴有脑损害、智力缺陷和/或先天代谢性或退行性疾病的患者。 3岁以后以上情况发生明显减少，并随年龄逐渐降低。 大多数病例中，这种肝脏损伤发生在治疗的前6个月。 先兆症状 临床症状对早期诊断是至关重要的。特别是在黄疸出现之前，出现下列情况应该考虑有肝功能损害的可能，尤其上述有风险的患者： 非特异性症状：通常突然发作，例如无力、厌食、虚弱感和嗜睡，有时伴有反复呕吐和腹痛。 癫痫患者症状复发。 应告知患者(或患儿的家属),一旦出现以上情况，应立即报告医生。应马上进行临床体检和肝功能的实验室检查。 检查 应在治疗前测定肝脏功能，并在开始治疗的前6个月内定期监测。 在常规检查中，反映蛋白合成、特别是凝血酶原比率的检测最为重要。 如果确定存在异常低的凝血酶原比率、特别是合并有其他生物学异常(纤维蛋白原和凝血因子水平显著降低；胆红素浓度增加及转氨酶升高)时，需要停止本品治疗。 作为预防，如果合并使用水杨酸盐，由于与本品具有相同的代谢途径，也应停止水杨酸盐治疗。 3.胰腺炎 有严重胰腺炎、甚至致命的极罕见报道。这种致命的危险在儿童中最高，但危险随着年龄增长而降低。严重的癫痫发作，神经系统损害或者抗癫痫治疗可能是导致重症胰腺炎的危险因素。肝功能衰竭并发胰腺炎时，病死率升高。 对急性腹痛的患者应给予快速的医疗检查。若胰腺炎诊断成立，丙戊酸应立即停用。 4.含雌激素药物 丙戊酸盐不会降低激素类避孕药的疗效。 但是，含雌激素类产品，包括雌激素类避孕药，可能会增加丙戊酸盐的清除率，这可能会导致丙戊酸 盐血清浓度和疗效的潜在降低。当开始或停用含雌激素类药物时，医生应监测临床反应(癫痫控制),并考虑监测丙戊酸盐的血清浓度(见【药物相互作用】)。 5.自杀意图及行为 曾有患者按照治疗适应症接受抗癫痫治疗后出现自杀意图及行为的报道。 一项随机安慰剂对照的抗癫痫药物试验的荟萃分析也显示出自杀意图及行为风险轻度增加。这一作用机制尚不清楚。 因此，应该监测患者的自杀意图及行为的征兆，并考虑进行适当的治疗。如果发现自杀意图及行为征象，应该建议患者(患者看护人)立即寻求医疗帮助。 6.碳青霉烯类药物和氨曲南 不建议同时使用丙戊酸钠和碳青霉烯类药物及氨曲南(见【药物相互作用】)。 7.已知或疑似患有线粒体疾病的患者 丙戊酸可能会触发或加重由线粒体DNA和核编码的POLG基因变异引起的线粒体疾病的临床体征。特别地，伴随着丙戊酸钠的治疗，急性肝功能衰竭和肝相关的死亡在患有由线粒体酶聚合酶γ基因变异引起的遗传性神经代谢综合征(POLG; 例如Alpers-Huttenlocher综合征)的患者中有更高的比例。有家族史或有疑似POLG相关疾病的症状的患者应被怀疑患有POLG相关疾病，包括但不限于不能解释的脑病，难治性癫痫(局灶，肌阵挛),癫痫持续状态的表现，发育迟缓，精神运动退化，感觉运动性轴索性神经病变，肌病小脑性共济失调，眼肌麻痹，或复杂性偏头痛伴有枕部先兆。POLG变异测试应依据此种疾病现行的临床诊断评估操作标准进行(见【禁忌】)。 8.惊厥加重 与其他抗癫痫药物一样，一些患者可能出现可逆性的发作频率和严重程度的加剧(包括癫痫状态), 或者随着丙戊酸的使用出现新类型的惊厥发作。一旦出现惊厥加重，应建议患者立即就医(见【不良反应】)。 9.伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应(DRESS)/ 多器官超敏反应 有报道称使用丙戊酸钠的患者发生伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应(DRESS)。DRESS可能为致命性或危及生命的。DRESS通常表现为发热、皮疹、淋巴结改变和/或面部肿胀，并累及其他器官系统，如肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎或有时类似急性病毒感染性肌炎。常见嗜酸性粒细胞增多。 如果出现这些症状和体征，应立即对患者进行评估，如果症状或体征不能确定为其他病因，丙戊酸钠应停止使用且不能恢复使用。 10.对HIV和CMV病毒复制的影响 体外研究表明在一定试验条件下，丙戊酸钠可以刺激HIV和CMV病毒复制，临床结果未知。另外，这些体外研究的结果对于接受最大限度抑制抗逆转录病毒的患者是不确定的。但是在解释接受丙戊酸钠治疗的HIV感染者定期病毒载量监测结果时，或在临床随访CMV感染患者时，应考虑这些因素。 注意事项 1.肝功能检测 应在治疗前测定肝脏功能(见【禁忌】),并在开始治疗的前6个月内定期监测,尤其对于高危患者(见【注意事项】中的警告)。就如大多数抗癞痫药物,应注意肝脏酶水平的轻微升高,尤其在治疗开始阶段但通常是一过性和独立性的,无临床征兆。推荐在这些患者中进行更深入的生物学检查(包括凝血酶历比率);并考虑适时调整剂量,必要时复查， 2.血液检测 在治疗前、手术前或者发生自发性淤伤或出血时,应做血常规检查(血细胞计数,包括血小板计数出血时间及凝集试验)，并在治疗中进行监测(见【不良反应】) 3.尿液检测 丙戊酸钠的酮代谢产物部分通过尿液排除,可能导致尿酮检测结果错误。 4.系统性红斑狼疮的患者 尽管在用药过程中极少观察到免疫学异常,对系统性红斑狼疮的患者应权衡潜在的益处和风险。 5.尿素循环疾病 因为丙戊酸盐有致高氨血症的危险,当怀疑患者有尿素循环酶缺陷,在治疗前应做代谢方面的检查。 6.体重增加 应警示患者在接受丙戊酸盐治疗开始时可能出现体重增加的风险,并采取适当的措施来减少它的发生(见不良反应) 7.Ⅱ型肉碱棕榈酰基转移酶缺陷 应警示患有Ⅱ型肉碱棕榈酰基转移酶缺陷的潜在患者,应注意由于服用丙戊酸盐而致横纹肌溶解的风险增高。 8.酒精 不建议在使用丙戊酸盐治疗期间摄入酒精。 9.儿童 3岁以下的儿童推荐使用本品单剂治疗,但在这种患者开始治疗前应权衡潜在的益处与发生肝损害或胰腺炎的风险，由于存在肝毒性风险,3岁以下儿童应避免合用水杨酸类药物。 10.肾功能不全 肾功能不全的患者可能需要减少剂量。由于血浆浓度监测可能会有误导,剂量应根据临床监测进行调整。 11.对驾驶及操作机器能力的影响 应警示患者可能出现嗜睡的风险,尤其在抗癫痫药联合治疗或合用苯二氮革类药时(见【药物相互作用】)。