优泌林 70/30 精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液

本品适用于需要采用胰岛素来维持血糖水平的糖尿病患者。也适用于早期糖尿病患者的早期治疗以及妊娠期间糖尿病患者的治疗。

单独使用本品，建议联合饮食及运动疗法，达到控制非胰岛素依赖型（2型）糖尿病血糖的作用。本品还可和磺脲类降糖药或胰岛素合并用以控制2型

临床医生根据患者的实际需求量，确定给予患者胰岛素的治疗剂量。 应该采用皮下注射的方式给药，虽然不推荐但是也可以肌肉注射给药，不可以采用静脉注射方式给药。 皮下注射给药的部位应选择上臂、大腿、臀部或腹部。同时应该注意对注射部位轮换使用，对于同一部位每月注射的次数不能超过一次。 在注射时，应该小心谨慎，应确保未刺穿血管。当注射完成后，不能对注射部位进行揉搓。患者应当掌握使用正确的注射给药方法。 a)剂量的准备 在使用前应在手中翻转10次、180°翻转10次，以确保在注射时该胰岛素制剂呈显出均匀的浑浊或乳态状态。否则，重复上述操作过程直至药物混合均匀为止。 应对小瓶经常检查，如小瓶内有凝块物出现或底部有白色固体颗粒沉积，以及在小瓶壁上出结霜时，则不能使用该小瓶。 b)注射剂量 按照临床医生和糖尿病护理人员的指示，注射准确剂量的胰岛素药液。 应轮换使用注射部位，对于每一注射部位，一个月之内至多不能超过一次。 c)处置给药器和针头 针头严禁重复使用。使用过的针头应该进行负责任的处理。针头和注射器严禁与他人合用。药液瓶可连续使用直至用尽为止，然后，进行正确的处理。

总则 本品应根据有效性和耐受性进行个体化给药，且不得超过最大推荐给药剂量即每日盐酸二甲双胍2mg/格列吡嗪2mg。本品应与食物一起服用且从较低剂量开始给药，按下述方法逐步增大剂量以避免发生低血糖(主要由格列吡嗪引起)，降低胃肠道不良反应(主要由盐酸二甲双胍引起)，对于个体患者可以确定能充分控制血糖的最低有效剂量。在初始治疗及剂量调整时期，应采取适当的血糖监测措施以检测患者对本品的治疗反应，并确定最低有效剂量。此后应每间隔三个月左右测定HbAlc(糖化血红蛋白)值以评估治疗的有效性。对所有2型糖尿病患者的治疗目的是降低FPG、PPG和HbAlc，尽可能使其达到或接近正常值。较理想的是使用HbAlc值来评价对治疗的反应，因为该值比仅用FPG能更好地反映长期血糖控制情况。没有进行专门研究来考察使用格列吡嗪(或其他磺脲类药物)加盐酸二甲双胍的患者在改用本品后的安全性和有效性。在这些患者中可能出现血糖控制的变化，发生高血糖或低血糖，2型糖尿病患者治疗方式的任何变化都应密切采取适当的监测措施。本品作为初始治疗对于仅采用饮食及运动疗法不能满意控制高血糖的2型糖尿病患者，推荐的起始剂量为本品(25mg/2.5mg)每日1次，每次一片，与食物一起服用。对FPG值在28-32mg/dL范围内的患者可考虑起始剂量为二甲双胍格列吡嗪5mg/2.5mg，每日2次，每次一片。本品在FPG值超过32mg/dL患者中的有效性尚未确立。为了将血糖控制在适当的水平，剂量增大方式可采取每隔2周每日增加一片，直到达到最大剂量每日二甲双胍格列吡嗪1mg/1mg或2mg/1mg，并且分次服用。在使用本品进行初始治疗的试验中，尚没有每日给药总剂量超过2mg/1mg的临床使用经验。 特殊患者人群 不推荐本品在孕妇或儿童患者中使用。由于存在肾功能降低的可能性，本品在老年患者中应采用保守的初始及维持剂量，任何剂量调整前都应该对肾功能进行评估，一般情况下，老年患者、过度疲劳以及营养不良的患者不得将剂量增大至最大给药剂量以避免发生低血糖的风险。特别在老年患者中，必须对肾功能进行监测以预防出现与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒症(见【注意事项】：警告)。

低血糖（胰岛素反应） 低血糖（血中葡萄糖浓度太低）是胰岛素使用者最常发生的不良反应，严重的低血糖会导致出现诸如神志不清，甚至死亡。 在患者的注射部位也会出现诸如红肿或者瘙痒等局部过敏反应。上述症状可以在数天或数周内自行消失。在某些情况下，上述情况也有可能是由于非胰岛素制剂的原因所引起的，例如：皮肤消毒剂的刺激以及欠佳的注射技术等。 全身性过敏是由于患者对胰岛素过敏所致的，虽然不常发生，但其具有潜在的严重性。这种全身过敏可导致全身皮疹、呼吸急促、喘鸣、血压下降、脉搏急促和多汗等。严重的全身性过敏会导致出现生命危险。在极少数情况下，使用优泌林○R会出现全身性过敏，此时应立即进行抢救。在这种情况下，应改变胰岛素的种类或进行脱敏处理。 在注射部位会出现脂质营养不良（皮肤下陷）或脂肪肥大（组织变大或变厚）。

据文献报道： 二甲双胍格列吡嗪片 在一项使用二甲双胍格列吡嗪片进行初始治疗的24周双盲临床试验中，172例患者接受二甲双胍格列吡嗪25mg/2.5mg,173例患者接受二甲双胍格列吡嗪5mg/2.5mg,17例患者接受格列吡嗪，177例患者接受二甲双胍，在这些治疗组中最常出现的临床不良反应见表1。 表1初始治疗研究中各组>5%的临床不良反应 在一项使用二甲双胍格列吡嗪片作为二线治疗的18周双盲临床试验中，87例患者接受二甲双胍格列吡嗪，84例患者接受格列吡嗪，75例患者接受盐酸二甲双胍，在临床中最常出现的不良反应见表2。 表2二线治疗研究中各组>5%的临床不良反应 a：格列吡嗪剂量固定为每日3mg，调整盐酸二甲双胍和二甲双胍格列吡嗪的剂量 低血糖 在一项使用二甲双胍格列吡嗪25mg/2.5mg和5mg/2.5mg的对照初始临床试验中，出现低血糖症状(如头晕、发抖、出汗、饥饿感)以及手指血糖测定结果≤5mg/dL的患者数量分别为：格列吡嗪5例((2.9%)，盐酸二甲双胍例((%)，二甲双胍格列吡嗪25mg/2.5mg13例(7.6%)，二甲双胍格列吡嗪5mg/2.5mg16例(9.3%)。接受二甲双胍格列吡嗪25mg/2.5mg或二甲双胍格列吡嗪5mg/2.5mg的患者中，9例((2.6%)患者因低血糖症状停药，其中一例必须接受治疗。在一项使用二甲双胍格列吡嗪5mg/5mg的对照二线治疗临床试验中，出现低血糖症状以及手指血糖测定结果≤5mg/dL的患者数量分别为：格列吡嗪例((%)，盐酸二甲双胍1例((1.3%)，二甲双胍格列吡嗪11例(12.6%),1例((1.1%)患者因低血糖症状需要停药，没有患者因低血糖症状需要治疗(见【注意事项】)。 胃肠道反应 在初始治疗试验中最常发生的不良反应为腹泻和恶心/呕吐，使用两种规格的二甲双胍格列吡嗪片这些症状的发生率低于使用盐酸二甲双胍治疗。有4例(1.2%)患者在初始治疗时因胃肠道反应停止给予二甲双胍格列吡嗪片，在二线治疗中，使用二甲双胍格列吡嗪、格列吡嗪和盐酸二甲双胍发生的腹泻、恶心/呕吐以及腹痛等胃肠道症状情形基本相似。有4例(4.6%)患者在二线治疗试验中因胃肠道不良反应停止服用二甲双胍格列吡嗪片。

低血糖 对本品组成成份过敏者。

本品在以下患者中禁用： (1)可能由于心血管衰竭(休克)、急性心肌梗塞和败血症所引起的肾病或肾功能不全患者(例如男性血清肌配水平≥1.5mg/dL，女性≥1.4mg/dL或肌配清除异常)。 (2)需要治疗的充血性心脏衰竭患者。 (3)对格列吡嗪或盐酸二甲双胍过敏患者。 (4)急慢性代谢性酸中毒，包括伴有或不伴昏迷症状的糖尿病酮症酸中毒患者。糖尿病酮症酸中毒须用胰岛素治疗。 (5)接受血管内注射碘化造影剂患者应暂停使用本品，因为这类产品可能导致急性肾功能改变。

本品主要组成成份为： 30％重组人胰岛素（常规人胰岛素） 70％精蛋白锌重组人胰岛素（中效人胰岛素） 化学结构式：重组人胰岛素结构式为 分子式：C257H383N65O77S6 分子量：5807.70 辅料：注射用水、甘油、磷酸氢二钠、硫酸鱼精蛋白、氧化锌、蒸馏间甲酚（1.6mg/ml）、苯酚（0.65mg/ml）可能含有盐酸或氢氧化钠(pH值调节剂)

本品为复方制剂，其组份为：每片含盐酸二甲双胍25mg与格列吡嗪2.5mg。

本品为白色或类白色的混悬液，振荡后应能均匀分散，在显微镜下观察，晶体呈棒状，且绝大多数晶体的大小应为1-60μm。

本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色或类白色。

若需改变患者正在使用的胰岛素制剂的类型或生产厂商，应在严格的医疗监控下进行。对于任何有关胰岛素制剂的强度，厂商（制造商）、类型[常规（重组人胰岛素），中效（精蛋白锌重组人胰岛素）、70/30混合（精蛋白锌重组人胰岛素混合胰岛素）]、来源（动物、人、人胰岛素类似物）、制备方法（重组DNA、动物来源的胰岛素）等的不同，均有可能导致胰岛素使用剂量发生变化。 对于有些先前使用动物来源胰岛素的患者，在使用人胰岛素时，使用剂量需要进行适当调整。如果需要进行调整，应该在首次剂量或在首次给药的数周或数月内进行。 因改变胰岛素制剂的种类而使用人胰岛素制剂后，少数患者出现低血糖症状，据报道，这些具有事先征兆的症状与使用动物来源的胰岛素制剂所出现的症状程度相似，类型相仿。对于如采用胰岛素强化治疗的患者，其体内血糖水平发生剧烈的变化，此时，有关出现低血糖的警示征兆会部分或全部消失，在这种情况下，更应该密切注意。其它有关出现低血糖的早期不同或不严重的症状包括长期糖尿病的耐受、糖尿病诱导的神经性疾病，或β-受体阻断性疾病。未经及时治疗的低血糖或高血糖会导致出现诸如失去知觉、昏迷甚至死亡。 尤其对于胰岛素依赖型的患者，当使用剂量不当或中断治疗时，会导致出现高血糖和糖尿病酮酸中毒；上述状况具有潜在的致死性。 使用人胰岛素会产生抗体，但是滴度值低于相应的高纯度动物来源的胰岛素所产生的滴度值。 肾上腺、脑垂体和甲状腺疾病以及肝功能、肾功能损伤等均可导致胰岛素的需求量发生剧烈的变化。 在处于疾病期以及情绪不稳定的状态时，胰岛素的需求量会相应的增加。 如果患者的运动量以及日常的饮食发生变化时，胰岛素的给药剂量也应相应的进行调整。 由于低血糖发作时，患者精神集中以及再次反应的能力会受到一定的影响。这对于需要精力集中的情况，显得尤为重要（例如：驾车和操作机器）。应该告知患者，在驾车时应避免出现低血糖发作，这对于那些无征兆低血糖发作以及经常性低血糖发作的患者而言尤为重要。在这种情况下，应仔细考虑自身的驾车能力。 运动员慎用。

1、警告 盐酸二甲双胍 乳酸性酸中毒 乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的代谢性疾病，发生的原因可能是由于给予二甲双胍格列吡嗪片治疗时盐酸二甲双胍在体内的蓄积。发生该症的致死率约5%。乳酸性酸中毒的发生也可能与多种病理生理条件有关，包括糖尿病以及当出现显著的组织低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表现为血液中乳酸水平升高(>5mmol/L)、血pH降低、伴有阴离子间隙增加和乳酸盐/丙酮酸盐比值增大的电解质紊乱。当盐酸二甲双胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因时，通常盐酸二甲双胍的血浆浓度水平>5ug/ml。 据报道，接受盐酸二甲双胍的患者发生乳酸性酸中毒的概率非常低(约.3例/1患者-年，约.15致死例/1患者-年)。所报道的病例主要发生在有显著肾功能不全的糖尿病患者中，包括内源性肾病和肾低灌注患者，且通常在同时进行多重内外科治疗以及接受多种药物的患者中。充血性心衰患者必须接受药物治疗，尤其是患有非稳定性或急性心衰容易出现低灌注和血氧不足的危险的患者，是发生乳酸性酸中毒的高危人群。发生乳酸性酸中毒的危险随着患者肾功能不全的程度以及年龄增大而增加，采取定期监测服用盐酸二甲双胍患者的肾功能以及服用最小有效剂量的盐酸二甲双胍的方法可以显著降低乳酸性酸中毒发生的危险，对接受治疗的老年患者应密切监测肾功能。对于年龄≥8岁的患者，只有在通过测定肌酐清除率显示肾功能没有降低后才能使用本品，因为这类患者较易发生乳酸性酸中毒。当出现任何与血氧不足、脱水和脓血症有关的症状时应立即停止服用本品，因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力，本品应避免在带有临床或实验室肝病症状的患者中使用。服用本品的患者应避免急性或慢性过量酒精的摄入，因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸盐的代谢作用，另外，在接受血管内造影术或任何外科手术前应暂时停止使用本品。 乳酸性酸中毒症的发生起初往往比较轻微，仅伴有一些非特异性症状如不适、肌痛、呼吸不畅、嗜睡以及非特异性腹部不适等。可能出现相关的体温降低、低血压、伴有更明显酸中毒症状的抵抗性慢性心律失常。患者以及医生应充分意识到出现这些症状的可能的重要意义，应告知患者在出现这类症状时立即通知医生，并停止使用本品，血清电解质、酮、血糖，特别是血pH值、乳酸盐水平甚至血液中二甲双胍的水平都具有重要的参考价值。一旦患者在使用某一剂量的二甲双胍格列吡嗪后稳定下来，这时出现的胃肠道症状(这种症状在使用盐酸二甲双胍治疗初始时较常见)可能与药物无关。此后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒以及其他严重的疾病所引起。 服用本品的患者空腹时静脉血浆中的乳酸盐水平超过正常值上限但低于5mmo1/L时并不意味着可能会发生乳酸性酸中毒，这种情形可用其他机制进行解释，例如未能很好控制糖尿病或肥胖、剧烈运动或样品处理中的技术问题。 对于缺少患有酮症酸中毒(酮尿和酮血症)迹象却伴有代谢性酸中毒症的糖尿病患者，可怀疑其可能发生了乳酸性酸中毒。 乳酸性酸中毒症是一种严重的急诊疾病，患者必须入院治疗，正在服用本品的乳酸性酸中毒患者应立即停止使用本品，并迅速采取常规支持疗法。因为盐酸二甲双胍可被透析除去(在血液动力学良好的条件下其清除率可达到17ml/min)，推荐立即进行透析以校正酸中毒并除去蓄积的盐酸二甲双胍，这种处理方法可迅速改善症状并恢复病情。 2、对增加心血管死亡率风险的特别警告 据报道，与仅采用饮食或饮食加胰岛素疗法比较，服用口服降糖药与心血管死亡率的增加有关。这项警告是根据大学联合糖尿病活动(UGDP)为评价降糖药在预防和延迟非胰岛素依赖性糖尿病患者的血管疾病发作所进行的一项长期前瞻性研究的结果得出的，该项研究有823例患者参加，被随机分为4组。 UGDP报道采用饮食加固定剂量甲苯磺丁脲(每日1.5g)治疗5~8年的患者，其心血管死亡率大约是单纯采用饮食疗法的2.5倍，没有发现总体死亡率的明显升高，但由于心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲，限制了对总体死亡率是否增加的研究机会。尽管对这些结果的解释尚有争议，UGDP的研究还是对提出这项警告提供了足够的根据。患者应被告知使用格列吡嗪的潜在风险和益处以及可替代的其他治疗方式。 虽然在这项研究中只包括了一种磺脲类药物(甲苯磺丁脲)，从安全角度考虑认为这项警告也适用于此类药物中的其他降糖制剂，因为它们具有相似的作用方式以及化学结构。 3、一般注意事项 二甲双胍格列吡嗪片 低血糖 本品可引起低血糖，因此，为避免出现潜在的低血糖，适当地选择病人、剂量以及正确指导病人用药非常重要。当热量摄取不足，紧张的运动后热量补充不够或同时使用其他降糖剂或饮酒会增加低血糖发生的风险。肾功能不全可导致格列吡嗪和盐酸二甲双胍水平的升高，肝功能不全可能会增加格列吡嗪的药物水平以及糖异生能力的减弱，这两种情形都可能 增加低血糖发生的风险。老年、过劳、营养不良的病人以及肾上腺或垂体功能不全、酗酒的患者更易发生低血糖。低血糖症状在老年人以及使用β-肾上素阻滞剂人群中往往比较难以被识别。 格列吡嗪 肾病和肝病 格列吡嗪在肝和/或肾功能损害患者中的代谢和排泄速度可能减慢，如果在这类患者中出现低血糖症状，则低血糖持续的时间可能会延长，对此应采取适当的处理措施。 盐酸二甲双胍 肾功能的监测 已知盐酸二甲双胍主要经肾脏排泄，盐酸二甲双胍蓄积以及乳酸性酸中毒症发生的风险会随肾脏受损程度而增加，因此，血清肌醉水平超过其年龄正常值上限的患者不得使用本品。对于老年患者，应仔细调整本品使用剂量使其达到能够充分控制血糖的最低剂量。因为年龄增加与肾功能降低有关，在老年尤其是≥8岁的患者中，应定期对肾功能进行监测，一般不得将本品增加至最大剂量。在开始使用本品治疗以及此后至少每年一次对患者的肾功能进行评估并确认为正常。对于预期可能发展成肾功能不全的患者应增加肾功能评估的频率，如出现肾功能损害的迹象应停止使用本品。 与可能影响肾功能及二甲双胍分布的药物合用 对可能影响肾功能或引起血液动力学明显改变，或可能干扰盐酸二甲双胍分布的药物，例如通过肾小管分泌清除的阳离子型制剂，联合用药时要慎重(见【药物相互作用】)。 接受血管内注射碘化造影剂研究(例如，血管内给予碘化剂的静脉造影，胆管造影，血管造影和计算机X一线断层摄影扫描)。 接受血管内注射碘化造影剂研究可导致急性肾功能变化，与接受盐酸二甲双胍患者出现乳酸性酸中毒有关(见【禁忌】)。因此，任何准备进行这项研究的患者在研究开始前、进行过程中以及完成后48小时内都应暂时停止使用本品，只有对肾功能进行再评估并确认为正常后才能重新服用。 缺氧状态 不管是何种原因引起的心血管衰竭(休克)、急性充血性心衰、急性心肌梗塞以及其他有缺血症状的情形均与乳酸性酸中毒症有关，也可能引起肾前性氮血症。当使用本品的患者出现这类症状时应立即停止给予本品。 外科手术过程 在接受任何外科手术时应暂时停止给予本品的治疗(除非手术很小，食物以及液质的摄取不受到限制)，只有在患者恢复口服摄取功能以及肾功能再评价为正常后才能重新使用本品。 酒精摄入 已知酒精能增强盐酸二甲双胍对乳酸的代谢作用，故应提醒患者在接受盐酸二甲双胍治疗时不要急性或慢性摄入过量酒精。由于对肝脏糖异生功能的影响，酒精可能增加低血糖发作的风险。 肝功能损害 由于受损的肝功能曾与一些发生乳酸性酸中毒症的病例有关，本品一般应避免在患有临床或实验室肝病的患者中使用。 维生素B12水平 在盐酸二甲双胍29周的临床对照试验期间，约7%的患者之前正常的血清降低至亚正常水平，但没有出现任何临床表现。这种降低可能是由于干扰了B12从B12-内在因子复合物中的吸收所致，与贫血症几乎没有关系，并且在停用盐酸二甲双胍或补充B12后迅速得到恢复。建议接受盐酸二甲双胍治疗的患者每年测定一次血液学参数，如发现明显的异常应调查原因并采取合适的处理措施。 某些个体(维生素B12或钙的摄取或吸收不足)似乎更易于形成维生素B12亚正常水平。在这类患者中，有必要每2至3年进行一次例行的血清维生素B12水平测定。 此前得到控制的2型糖尿病患者临床状态的变化 对此前使用盐酸二甲双胍已充分控制症状但又出现实验室检查异常或临床病情(特别是定义模糊或不明确的疾病)的2型糖尿病患者应立即进行评估，考察是否发生酮症酸中毒或乳酸性酸中毒症。评估应包括血清电解质和酮、血糖，如果需要还有血pH值、乳酸盐、丙酮酸盐以及盐酸二甲双胍的水平。如出现任何类型的酸中毒都应立即停止给予本品，并采取适当的校正措施。 4、给患者的信息 二甲双胍格列吡嗪片 患者应被告知使用本品的潜在风险和受益以及可替代的其他治疗方式。也要告知他们坚持饮食治疗，有规律的运动方案，以及定期检测血糖、糖化血红蛋白、肾功能以及血液参数的重要性。 应向患者说明与盐酸二甲双胍治疗有关的乳酸性酸中毒的风险，它的症状以及形成的条件(见【注意事项】：警告)。要建议患者如出现不能解释的过度呼气、肌痛、不适、嗜睡及其他非特异性症状应立即停止使用本品并通知医生。如果患者已稳定在某一剂量的二甲双胍格列吡嗪上，此时出现的胃肠道症状(这种症状在开始使用盐酸二甲双胍治疗时较为常见)可能是与药物无关的，此后发生的胃肠道症状可能是因乳酸性酸中毒症和其他严重疾病引起的。 患者以及负责监护的家庭成员应了解低血糖的危险，其症状、治疗方法以及形成的原因。 应告知患者在使用本品时应避免过量酒精摄入。 5、实验室检测 应周期性检测患者的空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c,)以监测治疗反应。 在治疗初始以及此后至少每年周期性监测患者的血液学参数(如血色素/血容积以及红血胞的指数)。在盐酸二甲双胍治疗时出现巨红细胞性贫血的情况极为罕见，如果怀疑出现了这种症状，则应排除维生素B12缺乏症。