诺和灵50R 精蛋白生物合成人胰岛素注射液(预混50R)

本品具有降血糖作用，适用于治疗糖尿病。

本品适用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制： 单药治疗 仅靠饮食控制和运动血糖控制不佳的患者。 联合治疗 在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍、或磺脲类药物、或二甲双胍联合磺脲类药物 治疗血糖仍控制不佳的成人 2 型糖尿病患者。

剂量因人而异，由医生根据患者的需要而定。用于糖尿病治疗的平均每日胰岛素需要量在每公斤体重0.5-1.0国际单位之间，有时会需要更多，因患者情况不同而有所不同。 糖尿病患者良好的代谢控制可以延缓糖尿病晚期并发症的发生和发展。因此，建议患者达到最理想的代谢控制，包括血糖监测。 老年患者治疗的主要目的是减轻症状和避免低血糖反应。 本品可在大腿做皮下注射，如果方便的话，也可在腹壁，臀肌或三角肌区域做皮下注射。本品不可静脉给药。 从腹壁皮下给药比从其它注射部位给药吸收更快。 将皮肤捏起注射会减少误作肌肉注射的危险。 注射后针头必须在皮下停留至少6秒，保持注射推键完全压下直至针头从皮肤拔出，如此操作以保证注射正确的剂量及防止血液或其它体液回流至针头和胰岛素笔芯。 为防止脂肪萎缩，注射部位应在注射区域内轮换。 为防止传染疾病，本品只能由一人单独使用。当需要共同使用短效胰岛素和较长作用的胰岛素时，给予预混胰岛素1天1次或1天2次。注射后30分钟内必须进食有碳水化合物的正餐或加餐。

用量 本品的推荐起始剂量为0.75 mg每周一次。为进一步改善血糖控制，剂量可增加至 1.5mg每周一次。最大推荐剂量为1.5mg 每周一次。 当在二甲双胍基础上加用度拉糖肽时，可继续二甲双胍的当前剂量。当在磺脲类药物治疗的基础上加用度拉糖肽时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量，以降低低血糖的风险（参见[不良反应]和[注意事项]）。 使用度拉糖肽时，不需要进行血糖自我监测。可能需要进行血糖自我监测来调整磺脲类药物的剂量。 肾功能损害患者 轻度、中度或重度肾功能损害患者无需进行剂量调整（eGFR 在 15～90 ml/min/1.73m2 之间）。 在终末期肾病患者（<15 ml/min/1.73m2）中的治疗经验非常有限，因此不推荐度 拉糖肽用于此类人群（参见[临床试验]和[药代动力学]）。 肝功能损害患者 肝功能损害患者无需进行剂量调整。 老年患者 无需根据患者年龄进行剂量调整（参见[药代动力学]）。 儿科人群 目前尚无度拉糖肽在 18 岁以下儿童中的安全性和有效性数据。 给药方法 度拉糖肽经皮下注射给药，部位可选择腹部、大腿或上臂。不能静脉或肌肉注射。 可在一天中任意时间注射，和进餐与否无关。 若遗漏给药，如果距下一次预定给药至少为 3 天（72 小时），应尽快给药。如果距下一次预定给药少于 3 天（72 小时），应放弃这次给药，且定期进行下一次计划给药。在每 一种情况中，患者均可再恢复其常规每周一次的给药方案。 若需要，只要距上一次给药超过 3 天（72 小时），可改变每周给药的日期。

低血糖是胰岛素治疗经常发生的不良反应，低血糖的症状可以突然发生，包括出冷汗、皮肤发冷苍白，神经紧张或震颤、焦虑、不同寻常的疲倦或衰弱、错乱、难以集中精力、瞌睡，过度饥饿、暂时的视觉改变、头痛、恶心和心悸。严重低血糖可能导致意识丧失，以及引起暂时的或永久的脑损伤或甚至死亡。 在开始胰岛素治疗时可能出现水肿和屈光异常。这些症状通常是暂时性的。 胰岛紊治疗过程中可能出现局部过敏反应（注射部位红、肿和痒)。这些反应通常是暂时的，在继续治疗的过程中会消失。 全身性的过敏反应有可能偶有发生，这种全身反应可能很严重，可能引起全身性的皮疹、发痒、出汗、胃肠道不适、淋巴水肿、呼吸困难、心悸及血压降低。全身性过敏反应有可能危及生命。 未在注射区域内轮换注射部位可导致注射部位的脂肪萎缩。

安全性概要 在已完成和进行中的 II 期，III/IIIb 期和 IV 期临床研究中，共有 12654 名患者暴露于度拉糖肽。临床试验中最常见的不良反应为胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。这些不良 反应通常为轻度或中度，呈一过性。 不良反应列表根据对 II 期、III 期临床研究、长期心血管结局研究以及上市后报告的评估确认以下不良反应，并列于表 1，显示为按 MedDRA 系统器官分类/首选术语且按发生率降序排列（十分常见：≥1/10；常见：≥1/100，<1/10；偶见：≥1/1000，<1/100；罕见：≥1/10000，<1/1000；十分罕见：<1/10000 和未知：无法从现有数据中估算）。在每个发生率组中，不良反应按发生率降序排列。 根据在 II 和 III 期注册研究中的发生率计算事件的频率。 表 1：度拉糖肽的不良反应发生频率 选定不良反应的描述 低血糖 当度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 单药治疗或与二甲双胍或与二甲双胍和吡格列酮联用时， 有记录的症状低血糖发生率为5.9％至 10.9％，比率为 0.14 至 0.62 事件/患者/年，未报告重 度低血糖事件。 当度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 分别与磺脲类和二甲双胍联用时，有记录的症状性低血 糖发生率分别为 39.0％和 40.3％，比率为 1.67 和 1.67 事件/患者/年。重度低血糖事件的发 生率分别为 0％和 0.7％，比率为 0.00 和 0.01 事件/患者/年。 当度拉糖肽 1.5mg 与磺脲类药物联用时，有记录的症状性低血糖发生率为 11.3％，比率为 0.90 事件/患者/年，无重度低血糖发作。 当度拉糖肽 1.5mg 与甘精胰岛素联用时，有记录的症状性低血糖发生率为 35.3％，比 率为 3.38 事件/患者/年。重度低血糖事件发生率为 0.7％，比率为 0.01 事件/患者/年。 当度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 分别与餐时胰岛素联用时，有记录的症状性低血糖发生 率分别为 85.3％和 80.0％，比率为 35.66 和 31.06 事件/患者/年。重度低血糖事件的发生率 为 2.4％和 3.4％，比率为 0.05 和 0.06 事件/患者/年。 胃肠道不良反应 分别使用度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 时，累积报告的 104 周的胃肠道不良事件发生率， 包括恶心（12.9％和 21.2％）、腹泻（10.7％和 13.7％）和呕吐（6.9％和 11.5％）。这些事件 一般为轻度或中度，且发生率在治疗的前 2 周达到峰值，在接下来的 4 周内迅速下降，之 后维持相对稳定。 在 2 型糖尿病患者中进行的长达 6 周的临床药理学研究中，多数胃肠道不良事件报告 于首次给药后的第 2-3 天，且在随后的给药中下降。 急性胰腺炎 在 II 期和 III 期临床研究中，度拉糖肽组、安慰剂组和对照药物组急性胰腺炎发生率 分别为 0.07％，0.14％和 0.19％（无论伴或不伴其他降糖治疗）。 胰酶度拉糖肽治疗与胰酶（脂肪酶和/或胰淀粉酶）均值较基线增加有关，增加范围为 11％-21％（参见[注意事项]）。若不存在急性胰腺炎的其他体征和症状，仅胰酶水平升高不能 提示急性胰腺炎。 心率增加 使用度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 时，心率平均小幅增加 2 至 4 次每分钟（bpm），窦性 心动过速且伴随相对基线增加≥15bpm 的发生率分别为 1.3％和 1.4％。 一度房室传导阻滞/PR 间期延长 使用度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 时，据观察 PR 间期相对基线平均小幅增加 2 至 3 毫 秒（msec），一度房室传导阻滞发生率分别为 1.5％和 2.4％。 免疫原性 在临床研究中，度拉糖肽治疗期间抗度拉糖肽抗体的发生率为 1.6％，表明度拉糖肽分 子中 GLP-1 的结构修饰和 IgG4 部分的修饰以及与天然 GLP-1 和 IgG4 的高同源性使度拉期研究数据的评估显示抗度拉糖肽抗体对糖化血红蛋白变化无显著影响。发生全身性过敏反应的患者中均未出现抗度拉糖肽抗体。 过敏反应 在 II 期和 III 期临床研究中，接受度拉糖肽治疗的患者中，0.5％的患者报告了全身性 过敏反应事件（如荨麻疹、水肿）。罕见报告使用上市后度拉糖肽出现速发过敏反应的病例。 注射部位反应 在接受度拉糖肽治疗的患者中，1.9％的患者报告了注射部位不良事件。0.7％的患者报告了 潜在的免疫介导的注射部位不良事件（如皮疹、红斑），且一般为轻度。 不良事件所致的停药在26周的研究期间，由于不良事件所致停药的发生率，度拉糖肽组为 2.6％（0.75mg）和 6.1％（1.5mg），安慰剂组为 3.7％。在整个研究期间（至 104 周），度拉糖肽组不良事件所致停 药的发生率为 5.1％（0.75mg）和 8.4％（1.5mg）。对于度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg，最常见的导 致停药的不良反应分别为恶心（1.0％、1.9％）、腹泻（0.5％、0.6％）、呕吐（0.4％、0.6％），且 一般报告于最初的 4-6 周。

低血糖；对生物合成人胰岛素注射液或本品任何成份过敏者禁用。

对本品活性成份或任何辅料过敏的患者。 本品禁用于有甲状腺髓样癌（MTC）个人既往病史或家族病史的患者或者 2 型多发性 内分泌腺瘤综合征（MEN 2）的患者（参见[注意事项]）。

本品主要成份为精蛋白生物合成人胰岛素。

本品活性成份为：度拉糖肽（通过 DNA 重组技术，利用 CHO 细胞生产）。 度拉糖肽结构式为： 分子量：59,671Da（非糖基化） 62,561Da（糖基化主要形式） 辅料：柠檬酸三钠二水合物，无水柠檬酸，甘露醇，聚山梨酯 80，注射用水。

本品为白色或类白色的混悬液，振荡后应能均匀分散

本品为无色澄明溶液。

胰岛素注射剂量不足或治疗中断，会引起高血糖和糖尿病酮症酸中毒，特别是在1型糖尿病患者中，通常在大约数小时到数天内，高血糖的首发症状逐渐发生。症状有口渴、尿频、恶心、呕吐、瞌睡。皮肤发红干燥、口干、食欲不振、呼吸有丙酮味。 1型糖尿病血糖过高未经治疗最终会导致糖尿病酮症酸中毒，这是有生命危险的情况。 伴随疾病，特别是感染和发热通常应增加患者对胰岛素的需要量。 肝、肾损害应减少胰岛素的需要量。 如果患者增加体力运动或通常的饮食有所改变，必须调整胰岛素剂量。患者换用不同品牌和类型的胰岛素必须在严格的医疗监控下进行。以下的变化均需调整剂量 ：药物浓度、品牌(生产商)、类型(短效、中效、长效等)、种类(动物、人胰岛素类似物)、和／或生产工艺(基因重组、动物来源的胰岛素)。患者换用本品，需要调整常用胰岛素剂量。 如果需要调整剂量，则应在首次给药时进行，或者在开始治疗数周或数月内进行。 少数从动物胰岛素转用本品，并发生过低血糖反应的患者报告，使用人胰岛素时发生低血糖的先兆症状与使用动物胰岛素时的不同，或较不明显。 血糖控制有显著改善的患者，如接受胰岛素强化治疗的患者，他们的低血糖反应的先兆症状会有所改变，应给予相应的建议。 胰岛素混悬液不能用于胰岛素泵做持续皮下胰岛素输注治疗(CSII)。 对驾驶和操纵机械能力的影响 低血糖会影响患者集中精力及其反应能力。若患者不能集中精力或反应能力下降，有时会造成危险(如开车或操纵机器时)。应提醒患者特别注意不要在驾驶时出现低血糖。这对于低血糖先兆症状少或缺乏及反复发生低血糖的患者尤为重要。 运动员慎用。

度拉糖肽不得用于 1 型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。度拉糖肽不能代替胰 岛素。在快速停用胰岛素或减少剂量后，胰岛素依赖性患者出现了糖尿病酮症酸中毒（参见[用法用量]）。 脱水 接受度拉糖肽治疗的患者报告了脱水，有时会导致急性肾衰竭或肾功能损害加重，尤其是 在治疗开始时。许多报告的不良肾脏事件发生在出现恶心、呕吐、腹泻或脱水的患者中。应告 知接受度拉糖肽治疗的患者可能发生脱水的风险，尤其是与胃肠道副作用相关的脱水风险，并 应采取预防措施，避免体液消耗。 GLP-1 受体激动剂的使用可能与胃肠道不良反应相关。治疗肾功能损害患者时应予以考虑，因为恶心、呕吐和/或腹泻等不良反应可能会引起脱水，而导致肾功能的恶化。尚未 在重度胃肠道疾病患者中研究度拉糖肽，包括重度胃轻瘫，因此不推荐度拉糖肽用于此类 人群。 甲状腺 C 细胞肿瘤的风险 胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂类药物曾在临床相关暴露量下引起小鼠和大鼠的 甲状腺 C 细胞腺瘤和腺癌。雄性和雌性大鼠终身暴露后，度拉糖肽导致甲状腺 C 细胞肿瘤 （腺瘤和腺癌）的发生率呈剂量相关和治疗持续时间依赖性增加（参见[药理毒理]）。度拉 糖肽与人类甲状腺 C 细胞肿瘤的相关性尚未确定。目前尚不清楚本品是否会导致人类甲状 腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC）。 接受度拉糖肽治疗的一名患者报告了 1 例 MTC。该患者的治疗前降钙素水平约为正常 上限（ULN）的 8 倍。上市后报告显示，接受利拉鲁肽（另一种 GLP-1 受体激动剂）治疗 的患者中发生 MTC 病例。这些报告中的数据不足以建立或排除人类 MTC 和 GLP-1 受体激 动剂使用之间的因果关系。 本品禁用于有 MTC 个人既往病史或家族病史的患者或者患有 MEN 2 的患者。告知患 者关于使用本品可能引起 MTC 的潜在风险以及甲状腺肿瘤的症状（如颈部肿块、吞咽困难、 呼吸困难、持续性声音嘶哑）。 对于使用本品治疗的患者，为早期发现 MTC 而常规进行血清降钙素监测或甲状腺超声 监测的价值尚不明确。此类监测可能增加不必要的程序风险，因为血清降钙素的检测特异性 低，并且甲状腺疾病的背景发病率高。血清降钙素值显著提高可能提示 MTC，MTC 患者的 降钙素值通常>50 ng/L。如果测定血清降钙素，发现升高，患者应进行进一步的评价。体格 检查或颈部影像学检查时发现甲状腺结节的患者也应进行进一步的评价。 急性胰腺炎 GLP-1 受体激动剂的使用与发生急性胰腺炎的风险相关。在临床试验中，曾报告急性胰腺炎与度拉糖肽相关（参见[不良反应]）。 应告知并观察患者急性胰腺炎的特征性症状包括持续性剧烈腹痛。若怀疑发生了胰腺炎，应停用度拉糖肽。若确诊胰腺炎，不应再次使用度拉糖肽。若不存在急性胰腺炎的其 他体征和症状，仅胰酶升高不能提示急性胰腺炎（参见[不良反应]）。 低血糖 度拉糖肽与磺脲类药物联用可能增加低血糖的风险。可通过减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险（参见[用法用量]和[不良反应]）。 已有接受度拉糖肽治疗的患者发生严重过敏反应（包括速发过敏反应和血管性水肿的上市后报告（参见[不良反应]）。如果发生过敏反应，停用度拉糖肽治疗；立即给予标准治 疗，并进行监测，直至体征和症状消退。既往曾对度拉糖肽发生过敏反应的患者不应使用本 品（参见[禁忌]）。 其他 GLP-1 受体激动剂有引起速发过敏反应和血管性水肿的报告。既往曾对另一种 GLP-1 受体激动剂有血管性水肿或速发过敏反应史的患者应慎用本品，因为尚不明确此类患 者接受度拉糖肽治疗后是否更容易发生速发过敏反应。 急性肾损伤 接受 GLP-1 受体激动剂包括度拉糖肽在内治疗的患者中，已有急性肾损伤和慢性肾病 加重的上市后报告，有时可能需要透析。这些事件中有些不清楚患者的基础肾病，大部分患 者有过恶心、呕吐、腹泻或脱水的经历。因为这些反应可以使肾功能恶化，所以肾损伤患者 在起始度拉糖肽治疗或递增剂量时应谨慎。报告严重胃肠道反应的肾损伤患者应监测肾功能（参见[用法用量]）。 其他 每 1.5mg 本品中，钠含量小于 1mmol（23mg），基本为“不含钠”。 对驾驶和操作机器能力的影响 度拉糖肽对驾驶和机械操作能力无影响或影响可忽略不计。当度拉糖肽与磺脲类药物联用时，应该告知患者在驾驶和操作机械时避免低血糖发生。 处置和处理的注意事项应按照当地要求处置任何未使用的药品或废弃材料。 使用说明 预填充注射笔仅供单次使用。 必须认真遵守包装说明书内的注射笔使用说明。 若出现颗粒，或溶液出现浑浊和/或变色，不得使用度拉糖肽。 不得使用已冻结的度拉糖肽。