安立格 沙格列汀二甲双胍缓释片(I)

本品配合饮食和运动治疗, 适合使用沙格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者，以改善此类患者的血糖控制(参见临床试验)。 使用限制： 本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。 尚未在有胰腺炎病史的患者中进行本品的研究。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险(参见注意事项，胰腺炎)。

本品适用于在饮食控制和运动基础上接受二甲双胍单药或联合磺脲类药物和/或基础胰岛素治疗血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者，以达到血糖的控制目标。

本品的剂量，应根据患者的当前治疗方案，治疗有效性及耐受性进行个体化调整。本品通常晚餐时给药，每日一次，逐渐进行剂量调整，以减轻二甲双胍相关的胃肠道不良反应。现有以下剂型： 5mg沙格列汀/500mg盐酸二甲双胍缓释片 5mg沙格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片 2.5mg沙格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片 需要5mg沙格列汀、目前未使用二甲双胍治疗的患者，建议本品初始剂量为5mg沙格列汀/500mg二甲双胍缓释剂，每日一次，之后逐渐增加剂量，以减少二甲双胍引起的胃肠道不良反应。 已使用二甲双胍治疗的患者，本品中二甲双胍的剂量应与正在使用的二甲双胍剂量相同，或最接近该剂量。将二甲双胍速释剂改为二甲双胍缓释剂后，应密切监测患者的血糖控制情况，并应作相应的剂量调整。 需要2.5mg沙格列汀联合二甲双胍缓释剂的患者，使用本品2.5mg/1000mg治疗。需要2.5mg沙格列汀而未使用二甲双胍或需要二甲双胍剂量超过1000mg的患者，应使用单一成分药物。 每日最大建议剂量为5mg沙格列汀及2000mg二甲双胍缓释剂。 未在既往使用其它抗糖尿病药物改为本品的患者中进行专门分析本品的安全性及有效性的研究。在对2型糖尿病患者的治疗作出改变时，应谨慎并应进行适当的监测，因为在改变治疗方案时血糖控制可能发生变化。 告知患者本品必须整片吞服、不要压碎、切开、或咀嚼。少数情况下，本品的无活性成分会在粪便中以软质、脱水药块(与原药片相像)排泄。 强效细胞色素CYP3A4/5抑制剂与强效CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)合用时，沙格列汀的最大建议剂量为2.5mg/天。对于这些患者，本品的剂量限制为2.5mg/1000mg/天(参见用法用量，推荐剂量、药物相互作用，CYP3A4/5酶强效抑制剂和药代动力学)。 促胰岛素分泌药物(如磺酰脲类药物)或胰岛素 当与促胰岛素分泌药物(如磺脲类药物)或胰岛素合用时，要求使用低剂量的促胰岛素分泌药物或胰岛素，以减少低血糖的风险(参见注意事项，与磺脲类或胰岛素合用)。

用量 起始剂量：本品起始剂量为10μg，每日一次，应用14天。 维持剂量：在第15天开始20μg为固定维持剂量，每日一次。 本品每日一次给药，给药时间在每日任何一餐前一小时内。当选择了最方便的一餐后，最好在同一餐前注射。如果遗漏了一次给药，应在下一餐前一小时内注射。 当在二甲双胍治疗的基础上加用本品时，二甲双胍的剂量可保持不变。 当在磺脲类药物治疗的基础上加用本品时，可考虑减少磺脲类药物的剂量，以降低低血糖的风险。 使用本品时无需进行专门的血糖监测。然而，当本品与磺脲类药物联用时，可能需要进行血糖监测或自我血糖监测，以调整磺脲类药物的剂量。 特殊人群 老年人 不需要根据年龄调整剂量。 肾功能损伤 轻度或中度肾功能损害患者无需剂量调整。尚无在重度肾功能损害（肌酐清除率<30 ml/分）或终末期肾病患者中的治疗经验，因此不推荐在这些人群中使用本品（见药代动力学)。 肝功能损伤 肝功能损伤患者无需调整剂量。（见药代动力学)。 儿科人群 本品在儿童以及18岁以下青少年中使用的安全性和有效性尚未建立。无相关数据，不推荐使用。 给药方法 本品经皮下注射给药，注射部位可选择大腿、腹部或上臂。本品不可静脉或肌内注射。

临床试验经验 由于各个临床试验的条件差异很大，一个药物在临床试验中的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的不良反应发生率相比较，该发生率也不能反映药物在实际应用中的不良反应发生率。 单药治疗和联合治疗 盐酸二甲双胍 二甲双胍缓释剂安慰剂对照单药治疗试验中，二甲双胍治疗受试者中报告率>5％的腹泻及恶心/呕吐比安慰剂治疗组更常见(腹泻9.6％比2.6％、恶心/呕吐6.5％比1.5％)。有0.6％的二甲双胍缓释剂治疗受试者因腹泻而停用研究药。 沙格列汀 在2项为期24周的安慰剂对照的单药治疗试验中，分别给予受试者沙格列汀2.5mg/天、5mg/天和安慰剂。此外，还进行了3项为期24周、安慰剂对照、联合治疗的试验，分别联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮类(TZD)药物(吡格列酮或罗格列酮)和格列本脲，将受试者随机分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰剂联合治疗组。1项单药治疗和二甲双胍联合治疗的试验中，还包括了沙格列汀10mg剂量组(非批准规格)。 对2项单药治疗试验、与二甲双胍联合应用试验、与噻唑烷二酮类药物联合应用试验、与格列本脲联合应用试验24周的数据(包括因高血糖需要接受补救治疗的受试者)进行汇总分析，结果显示在2.5mg和5mg剂量组治疗的不良事件总发生率与安慰剂相似(分别为72％、72.2％与70.6％)。由于不良事件而中止治疗的受 试者比例分别为：2.5mg组为2.2％、5mg组为3.3％、安慰剂组为1.8％。导致提前中止治疗最常见不良事件(2.5mg治疗组至少报告2例，或5mg治疗组至少报告2例)包括淋巴细胞减少(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.1％、0.5％与0％)、皮疹(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.2％、0.3％与0.3％)、血肌酐升高(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.3％、0％与0％)、血磷酸肌酸激酶升高(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.1％、0.2％与0％)。汇总分析报告中，沙格列汀5mg治疗后最常见(发生率≥5％，且高于安慰剂)的不良反应(不考虑研究者评估的因果关系)参见表1。 表1: 安慰剂对照试验*中报告的服用沙格列汀5mg治疗后最常见(发生率≥5％，且高于安慰剂)的不良反应(不考虑研究者评估的因果关系) * 5 项安慰剂对照试验，其中包括 2 项沙格列汀单药治疗试验以及 1 项沙格列汀联合二甲双胍试验、1 项沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物试验、1 项沙格列汀联合格列本脲试验。表中显示了 24 周的试验数据，其中包括因高血糖需要接受补救治疗的受试者的数据。 在接受沙格列汀 2.5mg 治疗的受试者中，头痛(6.5％)是唯一的发生率≥5％ 且高于安慰剂组的不良反应。 在汇总分析中，沙格列汀 2.5mg 或 5mg 治疗组受试者报告的发生率≥2％，且与安慰剂组相比发生率≥1％的不良事件包括：鼻窦炎(2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 2.9％、2.6％与 1.6％)、腹痛(2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 2.4％、1.7％与 0.5％)、胃肠炎(2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 1.9％、2.3％与 0.9％)和呕吐(2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 2.2％、2.3％与 1.3％)。 沙格列汀(2.5mg、5mg和10mg剂量组的汇总分析)和安慰剂治疗组的骨折发生率分别为1.0和0.6/100个患者年。随着治疗时间的延长，接受沙格列汀治疗的受试者骨折发生率没有增加。尚未明确用药和骨折间的因果关系，临床前研究结果也未显示沙格列汀对骨骼有不良作用。 临床试验中观察到 1 例血小板减少症，经诊断为特发性血小板减少性紫癜。 该事件与沙格列汀用药的关系尚未明确。 与胰岛素联用 在沙格列汀与胰岛素联合治疗的临床试验中，除确认的低血糖事件外(即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值≤50mg/dL，参见不良反应，临床试验经验)，沙 格列汀和安慰剂治疗组中，其他不良事件(包括严重不良事件和因不良事件而中止研究)的发生率相似。 对于应用药物初始治疗的2型糖尿受试者，采用二甲双胍联合沙格列汀治疗的不良反应 对应用药物初始治疗的受试者使用沙格列汀联合二甲双胍治疗的、24 周的、阳性对照试验中，发生率≥5％的不良反应(不考虑研究者评估的因果关系)参见表2。 表2: 药物初治疗的受试者采用沙格列汀和二甲双胍联合治疗后，在(沙格列汀5mg 二甲双胍)治疗组中发生率≥5％，且高于二甲双胍单药治疗组的不良反应 *二甲双胍的初始剂量为 500mg/天，逐渐增加到最高剂量 2000mg/天。 使用沙格列汀和二甲双胍联合治疗的受试者中——沙格列汀联合二甲双胍速释剂、或作为初始治疗受试者的合并用药，腹泻是唯一的两项研究各治疗组中发生率≥5％的胃肠道相关事件。二甲双胍速释剂联合沙格列汀的试验中，沙格列汀2.5mg、沙格列汀5mg及安慰剂组的腹泻发生率分别是9.9％、5.8％和11.2％。当初治受试者合并使用沙格列汀和二甲双胍速释剂时，沙格列汀5mg 二甲双胍速释剂组的腹泻发生率是6.9％、安慰剂 二甲双胍速释剂组是7.3％。 低血糖 低血糖不良反应是以所有低血糖的报告为基础的。未要求同时进行血糖检测以进一步确认或在部分受试者血糖值正常。因此，无法最终确定所有的报告反映的是真实的低血糖。 沙格列汀单药治疗试验中，沙格列汀 2.5mg、5mg 和对照组低血糖报告的发 生率分别为 4.0％、5.6％和 4.1％。在沙格列汀联合二甲双胍的试验中，沙格列汀2.5mg 组、5mg 组、对照组低血糖发生率分别为 7.8％、5.8％和 5％。当初治受试者合并使用沙格列汀和二甲双胍速释剂时，沙格列汀 5mg 二甲双胍速释剂组的低 血糖报告率是 3.4％、安慰剂 二甲双胍速释剂组是 4％。 一项在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的受试者中进行的沙格列汀与格列吡嗪的活性对照研究显示，沙格列汀 5mg 与二甲双胍联合治疗及格列吡嗪与二甲双胍联合治疗报告低血糖发生率分别为 3％(13 个受试者报告 19 例事件)和 36.3％(156 个受试者报告 750 例事件)。在沙格列汀和格列吡嗪治疗组中，出现确认的低血糖的发生率分别为 0％(0 例)和 8.1％(35 例)(p＜0.0001)。 在沙格列汀与胰岛素的联合治疗试验中，沙格列汀 5mg 和安慰剂治疗组中报告低血糖的总发生率分别为 18.4％和 19.9％。但确认的低血糖发生率，沙格列汀5mg 治疗组(5.3％)要高于安慰剂治疗组(3.3％)。在联合使用胰岛素和二甲双胍的受试者中，确诊症状性低血糖的发生率在沙格列汀组中为 4.8％，在安慰剂组中为 1.9％。 在沙格列汀联合二甲双胍 磺脲类的试验中，低血糖的总报告率在沙格列汀5mg 组中为 10.1％，在安慰剂组中为 6.3％。确诊低血糖在沙格列汀治疗受试者中的报告率为 1.6％，在安慰剂治疗受试者中为 0％(参见注意事项，与磺脲类或胰岛素合用)。 过敏反应 沙格列汀 对5项为期24周的试验进行汇总分析，在沙格列汀2.5mg、5mg和对照组中，过敏相关事件(如荨麻疹和面部水肿)报告的发生率分别为1.5％、1.5％和0.4％。发生这些事件的沙格列汀治疗的受试者中没有需要住院治疗或被研究者认为威胁到受试者生命的。此汇总分析中，有1例沙格列汀治疗的受试者由于全身性荨麻疹和面部水肿而中止治疗。 感染 沙格列汀 根据沙格列汀非盲、对照、临床研究数据库中截至目前为止的数据，4959例沙格列汀治疗受试者中有6例结核病病例报告(0.12％)(1.1例/1000患者年)，而2868例对照剂治疗受试者中无一例结核病病例报告。这6例病例中2例经实验室检查得到证实。其余病例报告的信息有限，或疑似结核病诊断。6例病例中无一例 发生于美国或西欧， 1例发生在加拿大，该受试者来源印度尼西亚，近期去过印度尼西亚。截至接获结核病例报告，沙格列汀治疗的持续时间范围是144至929天。4例病例中治疗后淋巴细胞计数都在参考值范围内。1例受试者开始沙格列汀 治疗前患有淋巴细胞减少症，整个沙格列汀治疗期间其计数保持稳定。最后1例受试者在结核病报告前约4个月，发生独立的淋巴细胞计数低于正常值。尚无沙格列汀使用相关的结核病自发性报告。其因果关系尚未确立。迄今为止病例太少，不能确定结核病与沙格列汀使用是否有关。 根据沙格列汀非盲、对照、临床研究数据库中截至目前为止的数据，有一例沙格列汀治疗受试者的病例可能是机会性感染，该受试者在沙格列汀治疗约600天后，发生了可疑的经食物传播的致死性沙门氏菌败血症。尚无与沙格列汀使用 相关的机会性感染的自发性报告。 生命体征 沙格列汀 沙格列汀治疗(联合或者不联合二甲双胍)的受试者中未观察到有临床意义的生命体征变化。 实验室检查 淋巴细胞绝对计数 在接受沙格列汀治疗的受试者中，观察到与剂量相关的淋巴细胞绝对计数降低。对5项安慰剂对照、24周的临床研究的观察数据进行汇总分析的结果显示，平均淋巴细胞绝对计数基线约为2200个细胞/mL，与安慰剂相比，沙格列汀5mg和10mg治疗后平均淋巴细胞绝对计数分别下降了约100和120个细胞/mL。同样的结果也可以在沙格列汀5mg与二甲双胍起始联合治疗试验中观察到，与二甲双胍单药治疗相比，联合治疗使淋巴细胞绝对计数降低。沙格列汀2.5mg治疗与安慰剂相比，淋巴细胞绝对计数没有变化。沙格列汀2.5mg、5mg、10mg和安慰剂治疗后，报告淋巴细胞计数≤750个细胞/mL的受试者比例分别为0.5％、1.5％、1.4％和0.4％。虽然有些受试者再次给药后重现淋巴细胞计数下降，且最后导致沙格列汀治疗中止，但大部分受试者再次服用沙格列汀后没有再次出现淋巴细胞计数下降。淋巴细胞计数减少被认为是非临床相关的不良反应。 与安慰剂相比，沙格列汀治疗后淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。当出现罕见或持续的感染的临床现象时，必须测定淋巴细胞计数。沙格列汀对携带异常淋巴细胞(如人免疫缺陷病毒)受试者的淋巴细胞数的影响尚未明确。 维生素B12浓度 盐酸二甲双胍 二甲双胍可能降低血清维生素B12的浓度。使用本品治疗的受试者，建议每年测定一次血液学参数，如若出现任何明显异常，应适当地检查并处理(参见注意事项，维生素B12浓度)。 上市后经验： 在本品的上市后使用过程中有一些不良反应的报告。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率，也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。 超敏反应(包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害)(参见禁忌和注意事项，超敏反应)。 急性胰腺炎(参见适应症，使用限制和注意事项，胰腺炎)。

安全性总结 超过2600例患者已在8项大型安慰剂对照或阳性药物对照的Ⅲ期研究中接受了本品治疗。临床研究中报告最频繁的不良反应为恶心、呕吐和腹泻。这些反应大多是轻度和一过性的。此外，也发生了低血糖、头痛和过敏反应。 不良反应的列表 表1中为安慰剂对照和阳性药物对照Ⅲ期研究中整个治疗期中的不良反应。该表列出了在接受本品治疗组发生频率高于所有参比药物治疗组发生频率，且发生率>5％的不良反应。该表中也包括本品治疗组中频率>1％且为参比药物组中频率二倍以上的不良反应。 不良反应的频率定义为：十分常见：≥1/10;常见：≥1/100至<1/10;偶见：≥1/1,000至<1/100；;罕见：≥1/10,000 至<1/1,000;十分罕见： <1/10,000。 在每一个系统器官分类内，不良反应按频率递减的顺序排列。 表1:在安慰剂对照和阳性药物对照Ⅲ期研究的整个治疗期报告的不良反应（包括≥76周研究中24周主要治疗期及其以后的时间段） 所选不良反应的描述 低血糖 在接受本品单药治疗的患者中，症状性低血糖在利司那肽给药患者中的发生率为1.7％ ，在安慰剂给药患者中的发生率为1.6％。当本品与二甲双胍单药联用时，整个治疗期间症状性低血糖在利司那肽给药患者中的发生率为7.0％,在安慰剂给药患者中的发生率为4.8％。 在接受本品与磺脲类药物和二甲双胍联合治疗的患者中，整个治疗期间症状性低血糖在利司那肽给药患者中的发生率为22.0％，在安慰剂给药患者中的发生率为18.4％ (3.6％的绝对差异）。在整个治疗期间，当本品与磺脲类药物单药联用时，症状性低血糖在利司那肽给药患者中的发生率为22.7％,在安慰剂给药患者中的发生率为15.2％ (7.5％的绝对差异)。 总体上，III期安慰剂对照研究的整个治疗期中重度症状性低血糖的发生为偶见（在利司那肽给药患者中为0.4％，在安慰剂给药患者中为0.2％)。 胃肠道症状 恶心和呕吐是24周主要治疗期间报告最频繁的不良反应。利司那肽组恶心的发生率 (26.1％)高于安慰剂组（6.2％)，利司那肽组中呕吐的发生率（10.5％)高于安慰剂组（1.8％)。 它们多为轻度和一过性的，多出现在治疗开始后前3周内。之后，这些症状在以后的治疗周中逐渐减轻。 注射部位反应 在安慰剂对照研究的24周主要治疗期间，3.9％的患者在使用本品治疗期间，报告了注射部位反应，而安慰剂治疗患者有1.4％报告了此类反应。该注射反应大多属轻度，通常未导致治疗停止。 免疫原性 与含蛋白质或肽的药物的潜在免疫原性一致，患者在接受本品治疗可能会出现抗利司那肽抗体；在安慰剂对照研究的主要治疗期（24周）结束时，69.8％的利司那肽治疗患者呈现抗体阳性状态。在76周治疗期结束时，抗体阳性的患者百分比相似。在24周主要治疗期结束时，32.2％患者抗体为阳性，其抗体浓度高于定量下限，在76周治疗期结束时，44.7％患者的抗体浓度高于定量下限。在停止治疗后，对少数抗体阳性的患者随访其抗体状态；抗体百分比在3个月内下降至90％左右，在6个月或更久的时间下降至30％。 无论抗体状态（阳性或阴性）如何，HbAle较基线的变化相似。在接受利司那肽治疗并测量了HbAlc&患者中，79.3％的患者呈现为抗体阴性状态或抗体浓度低于定量下限。其余20.7％的患者具有可定量的抗体浓度。在具有最高抗体浓度的患者亚组（5.2％)中，在24周和76周的HbA1c的平均改善在临床相关范围内，但是血糖反应具有可变性，其中1.9％的HbA1c没有降低。 对单个患者而言，抗体状态（阳性或阴性）不能预示HbA1c的降幅。 除了注射部位反应的发生率升高外（整个治疗期内，在抗体阳性患者中发生率为4.7％， 在抗体阴性的患者中为2.5％)，不同抗体状态的患者在总体安全性特征方面没有差异。不论抗体状态如何，大多数注射部位反应为轻度。 没有与自身胰高血糖素或内源性GLP-1的交叉反应。 过敏反应 在24周的主要治疗期间，0.4％的利司那肽治疗患者报告了可能与利司那肽相关的过敏反应（例如速发过敏反应、血管性水肿和荨麻疹)，安慰剂治疗患者中此类过敏反应的发生率为0.1％。在利司那肽治疗的患者中有0.2％报告了速发过敏反应，而安慰剂组未报告该反应。这些报告的过敏反应大多为轻度。 在使用利司那肽进行的临床试验期间，报告了一例类速发过敏反应。 心率 一项在健康志愿者中进行的研究中，在使用利司那肽20ug 后观察到患者心率一过性升高。与安慰剂组的患者相比，利司那肽组的患者报告了心律失常，尤其是心动过速（0.8％ vs<0.1％)和心悸(1.5％ vs0.8％)。 退出研究 24周的主要治疗期间，不良事件导致的治疗终止的发生率，在利司那肽组中为7.4％，在安慰剂组中为3.2％。利司那肽组中导致治疗终止的最常见不良反应为恶心（3.1％)和呕吐（1.2％)。 可疑不良反应报告 药物上市后可疑不良反应报告非常重要，有助于继续监测药物的获益/风险平衡。医疗保健专业人士有义务报告任何可疑不良反应。

本品(沙格列汀二甲双胍缓释)严禁用于下列患者： 肾功能不全(如血清肌酐水平≥1.5mg/dL(男性)、≥1.4mg/dL(女性)；或肌酐清除率异常)，也可能由心血管衰竭(休克)、急性心肌梗死、及败血症等疾病引起。 对盐酸二甲双胍有超敏反应。 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素治疗。 对本品或沙格列汀有严重超敏反应史(例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害)。(参见注意事项，超敏反应和不良反应，上市后经验)

对成份项下列出的药物活性物质或任何辅料成份有超敏反应者。

本品为复方制剂，其组份为每片含沙格列汀5mg和盐酸二甲双胍1000mg。 沙格列汀化学名称： (1S,3S,5S) -2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-1-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物 分子式：C18H25N3 O 2 ? H2O 分子量： 333.43(一水合物); 315.41(无水游离碱基) 盐酸二甲双胍化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐 分子式：C4H11N5 ? HCl 分子量：165.63

本品主要成分：利司那肽 氨基酸序列： H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-lle-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2 分子式：C215H347N61O65S 分子量：4858.5 辅料：85％甘油、三水合醋酸钠、甲硫氨酸、间甲酚、盐酸、氢氧化钠及注射用水。

本品为粉红色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

应为无色澄明液体。

乳酸性酸中毒 乳酸性酸中毒是一种罕见的、严重的代谢性并发症，可由本品治疗期间二甲双胍蓄积引发。如果发生乳酸性酸中毒，约50％的病例会导致死亡结果。乳酸性酸中毒还可与一些病理生理情况伴随发生，包括糖尿病，或明显的组织灌注不足和低氧血症。乳酸性酸中毒的特点是血乳酸盐浓度升高(>5 mmol/L)、血pH降低、电解质紊乱伴阴离子间隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。当涉及二甲双胍致乳酸性酸中毒时，一般可观察到二甲双胍血浓度>5?g/mL。 使用盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸性酸中毒的报告率很低(约0.03例/1000患者-年、死亡率约0.015例/1000患者年)。临床研究中，二甲双胍的暴露量为20,000患者年以上，无乳酸性酸中毒报告。报告的病例主要发生在明显肾功能不全的糖尿病患者，包括原发的肾脏疾病及肾脏灌注不足，通常是在多种并发医疗/手术事件及多种合并用药的情况下发生。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者，尤其是不稳定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血症的患者，发生乳酸性酸中毒的风险升高。乳酸性酸中毒的风险随肾功能不全的程度及患者年龄的升高而升高。因此，定期监测使用二甲双胍患者的肾功能、使用二甲双胍最小有效剂量，可明显降低乳酸性酸中毒的风险。特别是老年患者，应密切监测肾功能变化。≥80岁的患者不应使用二甲双胍治疗，除非肌酐清除率测定证明肾功能未减退，因为这些患者更易发生乳酸性酸中毒。此外，在有低氧血症、脱水、或败血症等相关疾病存在的情况下，应立即停止二甲双胍的使用。因为肝功能损害可明显降低乳酸清除能力，所以有肝脏疾病的临床或实验室证据的患者，应避免使 用二甲双胍。在使用二甲双胍时应注意，患者不要过量饮酒，因为酒精可能会增强盐酸二甲双胍对乳酸盐代谢的影响。此外，在进行静脉给予放射性造影剂检查以及手术之前，应暂时停用二甲双胍(参见注意事项，肾功能评估, 饮酒, 外科手术, 使用血管内碘造影剂进行放射学检查)。 乳酸性酸中毒的发生往往是隐匿的，仅伴有一些非特异性症状，如全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特异性腹部不适。更显著的酸中毒伴有体温过低、低血压，及顽固性心动过缓。患者及医生必须意识到这些症状的重要性。当出现这些症状时应当建议患者立即就医(参见注意事项，缺氧状态)。停用二甲双胍，直至病情明确。测定血清电解质、酮体、血糖，如有需要，血pH、乳酸盐水平、甚至血二甲双胍浓度的测定也是有帮助的。胃肠道症状在二甲双胍治疗初始阶段是很正常的，如果患者稳定服用某一剂量的二甲双胍后再出现胃肠道症状，通常与药物无关。后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒或其它严重疾病所致。 使用二甲双胍的患者，空腹静脉血浆乳酸盐水平超过正常值上限但低于5mmol/L，并不一定表示即将发生乳酸性酸中毒，可能有其它机制解释，如糖尿病控制不佳或肥胖、剧烈运动、或样本处理的技术缘故(参见注意事项，既往2型糖尿病控制患者临床表现的变化)。 伴有代谢性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮症酸中毒的证据(酮尿或酮血症)则都应疑诊乳酸性酸中毒。 乳酸性酸中毒是一种急症，必须住院治疗。使用二甲双胍发生乳酸性酸中毒的患者，应立即停药，及时采取支持治疗。由于盐酸二甲双胍是可以被透析出来的，(血液动力学状况良好的时候清除速度可以达到170毫升/分钟)，因此建议立即进行透析治疗纠正酸中毒、排除蓄积的二甲双胍。经过这样的治疗通常症状会迅速缓解恢复。(参见禁忌和注意事项，饮酒,外科手术,影响肾功能或二甲双胍分布的合并用药,使用血管内碘造影剂进行放射学检查,缺氧状态)。 胰腺炎 有患者使用沙格列汀出现急性胰腺炎的上市后报告。在开始本品治疗后，应谨慎地观察患者是否有胰腺炎的症状和体征。如果疑有胰腺炎，应立即停用本品，并且进行恰当的处理。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎 发生的风险。 肾功能评估 二甲双胍主要通过肾脏排泄，二甲双胍蓄积及乳酸性酸中毒的风险随肾功能损害程度的加重而升高。因此，本品禁用于肾功能不全的患者(参见禁忌)。 在开始使用本品前以及此后至少每年一次评估肾功能，并证实肾功能正常。 预计会发生肾功能损害的患者(如老年人)，应增加肾功能评估的频率，如证实为肾功能损害，应停用本品。 肝功能受损 收到一些乳酸性酸中毒病例与肝功能不全患者使用二甲双胍有关。因此，不推荐用于肝功能不全患者。 维生素B12浓度 在为期29周的二甲双胍临床对照试验中，观察到约7％的患者既往血清维生素B12浓度正常，其血清浓度降至正常水平以下，但无临床表现。此种降低可能是由于干扰了B12内因子复合物对维生素B12的吸收，维生素水平B12的降低很少伴发贫血。停用二甲双胍或补充维生素B12后能迅速恢复。建议使用本品的患者每年测定一次血液学参数，若出现任何明显异常，应适当地检查并处理(参见不良反应，临床试验经验)。 某些患者(维生素B12或钙摄入或吸收不足的患者)似乎易出现维生素B12水平低于正常的情况。对于这些患者，每隔2至3年常规进行血清维生素B12测定是有益的。 饮酒 已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告接受本品治疗的患者避免过量饮酒。 外科手术 手术时应暂时停用本品(不限制饮食饮水的小手术除外)，直至患者恢复进食同时肾功能评估正常为止。 既往2型糖尿病控制患者临床表现的变化 既往使用本品的 2型糖尿病控制良好的患者，发生实验室检查异常或临床疾病(尤其是疾病诊断不清)时，应立即对其评估，以确定是否存在酮症酸中毒或乳酸性酸中毒的证据。评估应包括血电解质和酮体、血糖，如有必要同时检测血pH、乳酸盐、丙酮酸盐、和二甲双胍浓度。如果发生任何一种形式的酸中毒，应立即停用本品，并启动其它适当的矫正措施。 与磺脲类或胰岛素合用 沙格列汀 当沙格列汀与磺脲类或者胰岛素这些已知会引起低血糖的药物联合使用时，确诊低血糖的发生率升高，并高于安慰剂与磺脲类或者胰岛素联合使用时的发生率(参见不良反应，临床试验经验)。 因此，与本品合用时，需减少胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低发生低血糖的风险(参见用法用量，促胰岛素分泌药物(如磺酰脲类药物)或胰岛素)。 盐酸二甲双胍 在通常情况下，单用二甲双胍的患者不会发生低血糖。但是当热量摄入不足、大运动量未补充热量、合并使用其它降糖药物(如磺酰脲类药物和胰岛素)或饮酒等情况下可发生低血糖。老年人、体质虚弱、或营养不良、以及肾上腺/垂体功能不全、或酒精中毒患者对降糖作用特别敏感。老年人以及正在使用β-肾上腺素能受体阻滞剂的患者，低血糖可能难以识别。 影响肾功能或二甲双胍分布的合并用药 可能影响肾功能或导致血液动力学明显变化或可能干扰二甲双胍分布的合并用药，如经肾小管分泌清除的阳离子药物，应谨慎使用(参见药物相互作用，阳离子药物)。 使用血管内碘造影剂进行放射学检查血管内使用碘造影剂检查可能导致肾功能的急性改变，使正在使用二甲双胍的患者发生乳酸性酸中毒。因此，计划进行这种检查的患者，在进行此操作之前或检查时、以及检查后48小时，应暂时停用本品。只有在肾功能再评估结果证实肾功能正常时，才可再次使用。 缺氧状态 心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死、或其他以低氧血症为特征的情况可伴发乳酸性酸中毒，也可引起肾前性氮质血症。接受本品治疗的患者出现上述情况应立即停药。 超敏反应 在本品上市后使用的过程中已有严重的超敏反应报告，包括速发过敏反应、血管性水肿以及剥脱性皮肤损害。这些反应出现在本品治疗后的最初3个月内，有些报告发生在首剂给药后。如疑有严重的超敏反应，则停止使用本品，评估是否还存在其他可能的原因，并改用别的糖尿病治疗方案(参见不良反应)。 在使用别的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎。因为尚未确定这类患者使用本品是否易发生血管性水肿。 大血管风险终点事件研究 目前尚无结论性的临床研究证明本品或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。

目前尚无本品在1型糖尿病患者中的治疗经验，这些患者不应使用该药。本品不应用于治疗糖尿病酮症酸中毒。 急性胰腺炎 使用胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂有引发急性胰腺炎的风险，但是因果关系尚未建立。鲜有利司那肽相关的急性胰腺炎事件的报告。应向患者告知急性胰腺炎的特征性症状：持续性的重度腹痛。如果怀疑胰腺炎，应停用利司那肽；如果确诊了急性胰腺炎，不应重新使用利司那肽。有胰腺炎病史的患者应慎用。 重度胃肠疾病 使用GLP-1受体激动剂可能会伴有胃肠道不良反应。尚未在患有重度胃肠道疾病（包括重度胃轻瘫）的患者中对利司那肽进行研究，因此不推荐在这些患者中使用利司那肽。 肾功能损伤 尚无在重度肾功能损害（肌酐清除率< 30ml/min)或终末期肾病患者中的治疗经验。在重度肾功能损害或终末期肾病患者中不建议使用该药（见用法用量和药代动力学)。 低血糖 接受利司那肽联合磺脲类药物治疗的患者发生低血糖的风险可能升高。为降低低血糖的风险，可考虑减少磺脲类药物的剂量（见用法用量)。 伴随使用的药物 利司那肽对胃排空的延迟可能减小口服药物的吸收速率。如果患者需要接受快速胃肠吸收、需临床密切监测、或治疗窗窄的口服药物，应谨慎使用利司那肽。在药物相互作用中给出了关于使用此类药物的特殊建议。 未研究的人群 尚未研究利司那肽与二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂的联用。 脱水 应告诫使用本品治疗的患者潜在的胃肠不良反应导致的脱水风险，采取预防措施以避免体液耗竭。 辅料 该药物含间甲酚，可能会导致过敏反应。 对驾驶能力和机械操作能力的影响 本品对驾车和机械操作没有影响或影响可忽略不计。当本品与磺脲类药物联用时，应告知患者注意在驾驶或操作机械时预防低血糖的发生。 药物处理和其他特殊注意事项 已冷冻的本品不得使用。 本品可以使用29至32号一次性针头。注射笔针头未包括在内。应告知患者在每次使用后应按照当地要求丢弃针头，并不要连带针头一起贮存注射笔。这有助于预防污染及可能的针头堵塞。每支笔仅供一位患者使用。 应按照当地要求处理任何未使用的药物或废弃材料。 配伍禁忌 缺少相容性研究，本品不能与其他药物混合。