欧双宁 利格列汀二甲双胍片(Ⅱ)

本品可作为饮食控制和运动的辅助治疗，适用于适合接受利格列汀和二甲双胍治疗的2 型糖尿病成年患者，用以改善这些患者的血糖控制水平。

本品配合饮食和运动治疗, 适合使用沙格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者，以改善此类患者的血糖控制(参见临床试验)。 使用限制： 本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。 尚未在有胰腺炎病史的患者中进行本品的研究。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险(参见注意事项，胰腺炎)。

本品的用药剂量应根据有效性和耐受性来进行个体化确定，且不能超过最大推荐剂量2.5 mg利格列汀/1000 mg盐酸二甲双胍，每日两次。本品应每日两次，随餐服用。剂量应逐渐递增以减少由二甲双胍引起的胃肠道副作用。 推荐的起始剂量： ? 已使用二甲双胍治疗的患者，起始剂量为2.5 mg利格列汀和当前剂量的二甲双胍，每日两次随餐服用。 ? 已分别使用利格列汀和二甲双胍两种药物的患者，可换用含相同剂量的两种药物的本品。 未对之前曾使用过其他口服降糖药的患者换用本品的安全性和有效性进行专门研究。由于会发生血糖控制上的变化，任何对2型糖尿病治疗的变化都应当谨慎进行并加以适当的监测。

本品的剂量，应根据患者的当前治疗方案，治疗有效性及耐受性进行个体化调整。本品通常晚餐时给药，每日一次，逐渐进行剂量调整，以减轻二甲双胍相关的胃肠道不良反应。现有以下剂型： 5mg沙格列汀/500mg盐酸二甲双胍缓释片 5mg沙格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片 2.5mg沙格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片 需要5mg沙格列汀、目前未使用二甲双胍治疗的患者，建议本品初始剂量为5mg沙格列汀/500mg二甲双胍缓释剂，每日一次，之后逐渐增加剂量，以减少二甲双胍引起的胃肠道不良反应。 已使用二甲双胍治疗的患者，本品中二甲双胍的剂量应与正在使用的二甲双胍剂量相同，或最接近该剂量。将二甲双胍速释剂改为二甲双胍缓释剂后，应密切监测患者的血糖控制情况，并应作相应的剂量调整。 需要2.5mg沙格列汀联合二甲双胍缓释剂的患者，使用本品2.5mg/1000mg治疗。需要2.5mg沙格列汀而未使用二甲双胍或需要二甲双胍剂量超过1000mg的患者，应使用单一成分药物。 每日最大建议剂量为5mg沙格列汀及2000mg二甲双胍缓释剂。 未在既往使用其它抗糖尿病药物改为本品的患者中进行专门分析本品的安全性及有效性的研究。在对2型糖尿病患者的治疗作出改变时，应谨慎并应进行适当的监测，因为在改变治疗方案时血糖控制可能发生变化。 告知患者本品必须整片吞服、不要压碎、切开、或咀嚼。少数情况下，本品的无活性成分会在粪便中以软质、脱水药块(与原药片相像)排泄。 强效细胞色素CYP3A4/5抑制剂与强效CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)合用时，沙格列汀的最大建议剂量为2.5mg/天。对于这些患者，本品的剂量限制为2.5mg/1000mg/天(参见用法用量，推荐剂量、药物相互作用，CYP3A4/5酶强效抑制剂和药代动力学)。 促胰岛素分泌药物(如磺酰脲类药物)或胰岛素 当与促胰岛素分泌药物(如磺脲类药物)或胰岛素合用时，要求使用低剂量的促胰岛素分泌药物或胰岛素，以减少低血糖的风险(参见注意事项，与磺脲类或胰岛素合用)。

临床试验经验 由于临床试验是在不同的、广泛的条件下进行的，临床试验中所观察到的药物的不良反应发生率并不能与其他药物临床试验中的发生率直接进行比较，且可能并不能反应在实践中所观察到的发生率。 利格列汀/二甲双胍 通过2816名2型糖尿病患者为期≥12周治疗的临床试验，对合并使用利格列汀（每日剂量为5 mg）和二甲双胍（每日平均剂量约为1800 mg）的安全性进行了评价。 对利格列汀+二甲双胍进行了3项安慰剂对照研究：2项研究的持续时间为24周，1项研究的持续时间为12周。在3项安慰剂对照临床研究中，在使用利格列汀+二甲双胍的患者中有≥5%的患者（n=875）发生了不良事件，并且不良事件比在使用安慰剂+二甲双胍（n=539）的患者中更常见， 这些不良事件中包含鼻咽炎（5.7% vs 4.3%）。 在一项24周的析因设计研究中，使用利格列汀+二甲双胍的患者中有≥5%的患者报告发生了不良事件，较使用安慰剂的患者发生率高，见表1。 表 1 在一项24周的析因设计研究中，使用利格列汀+二甲双胍治疗的患者中有≥5%的患者报告发生了不良反应，远大于使用安慰剂的患者 （详见说明）

临床试验经验 由于各个临床试验的条件差异很大，一个药物在临床试验中的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的不良反应发生率相比较，该发生率也不能反映药物在实际应用中的不良反应发生率。 单药治疗和联合治疗 盐酸二甲双胍 二甲双胍缓释剂安慰剂对照单药治疗试验中，二甲双胍治疗受试者中报告率>5％的腹泻及恶心/呕吐比安慰剂治疗组更常见(腹泻9.6％比2.6％、恶心/呕吐6.5％比1.5％)。有0.6％的二甲双胍缓释剂治疗受试者因腹泻而停用研究药。 沙格列汀 在2项为期24周的安慰剂对照的单药治疗试验中，分别给予受试者沙格列汀2.5mg/天、5mg/天和安慰剂。此外，还进行了3项为期24周、安慰剂对照、联合治疗的试验，分别联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮类(TZD)药物(吡格列酮或罗格列酮)和格列本脲，将受试者随机分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰剂联合治疗组。1项单药治疗和二甲双胍联合治疗的试验中，还包括了沙格列汀10mg剂量组(非批准规格)。 对2项单药治疗试验、与二甲双胍联合应用试验、与噻唑烷二酮类药物联合应用试验、与格列本脲联合应用试验24周的数据(包括因高血糖需要接受补救治疗的受试者)进行汇总分析，结果显示在2.5mg和5mg剂量组治疗的不良事件总发生率与安慰剂相似(分别为72％、72.2％与70.6％)。由于不良事件而中止治疗的受 试者比例分别为：2.5mg组为2.2％、5mg组为3.3％、安慰剂组为1.8％。导致提前中止治疗最常见不良事件(2.5mg治疗组至少报告2例，或5mg治疗组至少报告2例)包括淋巴细胞减少(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.1％、0.5％与0％)、皮疹(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.2％、0.3％与0.3％)、血肌酐升高(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.3％、0％与0％)、血磷酸肌酸激酶升高(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.1％、0.2％与0％)。汇总分析报告中，沙格列汀5mg治疗后最常见(发生率≥5％，且高于安慰剂)的不良反应(不考虑研究者评估的因果关系)参见表1。 表1: 安慰剂对照试验*中报告的服用沙格列汀5mg治疗后最常见(发生率≥5％，且高于安慰剂)的不良反应(不考虑研究者评估的因果关系) * 5 项安慰剂对照试验，其中包括 2 项沙格列汀单药治疗试验以及 1 项沙格列汀联合二甲双胍试验、1 项沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物试验、1 项沙格列汀联合格列本脲试验。表中显示了 24 周的试验数据，其中包括因高血糖需要接受补救治疗的受试者的数据。 在接受沙格列汀 2.5mg 治疗的受试者中，头痛(6.5％)是唯一的发生率≥5％ 且高于安慰剂组的不良反应。 在汇总分析中，沙格列汀 2.5mg 或 5mg 治疗组受试者报告的发生率≥2％，且与安慰剂组相比发生率≥1％的不良事件包括：鼻窦炎(2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 2.9％、2.6％与 1.6％)、腹痛(2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 2.4％、1.7％与 0.5％)、胃肠炎(2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 1.9％、2.3％与 0.9％)和呕吐(2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 2.2％、2.3％与 1.3％)。 沙格列汀(2.5mg、5mg和10mg剂量组的汇总分析)和安慰剂治疗组的骨折发生率分别为1.0和0.6/100个患者年。随着治疗时间的延长，接受沙格列汀治疗的受试者骨折发生率没有增加。尚未明确用药和骨折间的因果关系，临床前研究结果也未显示沙格列汀对骨骼有不良作用。 临床试验中观察到 1 例血小板减少症，经诊断为特发性血小板减少性紫癜。 该事件与沙格列汀用药的关系尚未明确。 与胰岛素联用 在沙格列汀与胰岛素联合治疗的临床试验中，除确认的低血糖事件外(即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值≤50mg/dL，参见不良反应，临床试验经验)，沙 格列汀和安慰剂治疗组中，其他不良事件(包括严重不良事件和因不良事件而中止研究)的发生率相似。 对于应用药物初始治疗的2型糖尿受试者，采用二甲双胍联合沙格列汀治疗的不良反应 对应用药物初始治疗的受试者使用沙格列汀联合二甲双胍治疗的、24 周的、阳性对照试验中，发生率≥5％的不良反应(不考虑研究者评估的因果关系)参见表2。 表2: 药物初治疗的受试者采用沙格列汀和二甲双胍联合治疗后，在(沙格列汀5mg 二甲双胍)治疗组中发生率≥5％，且高于二甲双胍单药治疗组的不良反应 *二甲双胍的初始剂量为 500mg/天，逐渐增加到最高剂量 2000mg/天。 使用沙格列汀和二甲双胍联合治疗的受试者中——沙格列汀联合二甲双胍速释剂、或作为初始治疗受试者的合并用药，腹泻是唯一的两项研究各治疗组中发生率≥5％的胃肠道相关事件。二甲双胍速释剂联合沙格列汀的试验中，沙格列汀2.5mg、沙格列汀5mg及安慰剂组的腹泻发生率分别是9.9％、5.8％和11.2％。当初治受试者合并使用沙格列汀和二甲双胍速释剂时，沙格列汀5mg 二甲双胍速释剂组的腹泻发生率是6.9％、安慰剂 二甲双胍速释剂组是7.3％。 低血糖 低血糖不良反应是以所有低血糖的报告为基础的。未要求同时进行血糖检测以进一步确认或在部分受试者血糖值正常。因此，无法最终确定所有的报告反映的是真实的低血糖。 沙格列汀单药治疗试验中，沙格列汀 2.5mg、5mg 和对照组低血糖报告的发 生率分别为 4.0％、5.6％和 4.1％。在沙格列汀联合二甲双胍的试验中，沙格列汀2.5mg 组、5mg 组、对照组低血糖发生率分别为 7.8％、5.8％和 5％。当初治受试者合并使用沙格列汀和二甲双胍速释剂时，沙格列汀 5mg 二甲双胍速释剂组的低 血糖报告率是 3.4％、安慰剂 二甲双胍速释剂组是 4％。 一项在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的受试者中进行的沙格列汀与格列吡嗪的活性对照研究显示，沙格列汀 5mg 与二甲双胍联合治疗及格列吡嗪与二甲双胍联合治疗报告低血糖发生率分别为 3％(13 个受试者报告 19 例事件)和 36.3％(156 个受试者报告 750 例事件)。在沙格列汀和格列吡嗪治疗组中，出现确认的低血糖的发生率分别为 0％(0 例)和 8.1％(35 例)(p＜0.0001)。 在沙格列汀与胰岛素的联合治疗试验中，沙格列汀 5mg 和安慰剂治疗组中报告低血糖的总发生率分别为 18.4％和 19.9％。但确认的低血糖发生率，沙格列汀5mg 治疗组(5.3％)要高于安慰剂治疗组(3.3％)。在联合使用胰岛素和二甲双胍的受试者中，确诊症状性低血糖的发生率在沙格列汀组中为 4.8％，在安慰剂组中为 1.9％。 在沙格列汀联合二甲双胍 磺脲类的试验中，低血糖的总报告率在沙格列汀5mg 组中为 10.1％，在安慰剂组中为 6.3％。确诊低血糖在沙格列汀治疗受试者中的报告率为 1.6％，在安慰剂治疗受试者中为 0％(参见注意事项，与磺脲类或胰岛素合用)。 过敏反应 沙格列汀 对5项为期24周的试验进行汇总分析，在沙格列汀2.5mg、5mg和对照组中，过敏相关事件(如荨麻疹和面部水肿)报告的发生率分别为1.5％、1.5％和0.4％。发生这些事件的沙格列汀治疗的受试者中没有需要住院治疗或被研究者认为威胁到受试者生命的。此汇总分析中，有1例沙格列汀治疗的受试者由于全身性荨麻疹和面部水肿而中止治疗。 感染 沙格列汀 根据沙格列汀非盲、对照、临床研究数据库中截至目前为止的数据，4959例沙格列汀治疗受试者中有6例结核病病例报告(0.12％)(1.1例/1000患者年)，而2868例对照剂治疗受试者中无一例结核病病例报告。这6例病例中2例经实验室检查得到证实。其余病例报告的信息有限，或疑似结核病诊断。6例病例中无一例 发生于美国或西欧， 1例发生在加拿大，该受试者来源印度尼西亚，近期去过印度尼西亚。截至接获结核病例报告，沙格列汀治疗的持续时间范围是144至929天。4例病例中治疗后淋巴细胞计数都在参考值范围内。1例受试者开始沙格列汀 治疗前患有淋巴细胞减少症，整个沙格列汀治疗期间其计数保持稳定。最后1例受试者在结核病报告前约4个月，发生独立的淋巴细胞计数低于正常值。尚无沙格列汀使用相关的结核病自发性报告。其因果关系尚未确立。迄今为止病例太少，不能确定结核病与沙格列汀使用是否有关。 根据沙格列汀非盲、对照、临床研究数据库中截至目前为止的数据，有一例沙格列汀治疗受试者的病例可能是机会性感染，该受试者在沙格列汀治疗约600天后，发生了可疑的经食物传播的致死性沙门氏菌败血症。尚无与沙格列汀使用 相关的机会性感染的自发性报告。 生命体征 沙格列汀 沙格列汀治疗(联合或者不联合二甲双胍)的受试者中未观察到有临床意义的生命体征变化。 实验室检查 淋巴细胞绝对计数 在接受沙格列汀治疗的受试者中，观察到与剂量相关的淋巴细胞绝对计数降低。对5项安慰剂对照、24周的临床研究的观察数据进行汇总分析的结果显示，平均淋巴细胞绝对计数基线约为2200个细胞/mL，与安慰剂相比，沙格列汀5mg和10mg治疗后平均淋巴细胞绝对计数分别下降了约100和120个细胞/mL。同样的结果也可以在沙格列汀5mg与二甲双胍起始联合治疗试验中观察到，与二甲双胍单药治疗相比，联合治疗使淋巴细胞绝对计数降低。沙格列汀2.5mg治疗与安慰剂相比，淋巴细胞绝对计数没有变化。沙格列汀2.5mg、5mg、10mg和安慰剂治疗后，报告淋巴细胞计数≤750个细胞/mL的受试者比例分别为0.5％、1.5％、1.4％和0.4％。虽然有些受试者再次给药后重现淋巴细胞计数下降，且最后导致沙格列汀治疗中止，但大部分受试者再次服用沙格列汀后没有再次出现淋巴细胞计数下降。淋巴细胞计数减少被认为是非临床相关的不良反应。 与安慰剂相比，沙格列汀治疗后淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。当出现罕见或持续的感染的临床现象时，必须测定淋巴细胞计数。沙格列汀对携带异常淋巴细胞(如人免疫缺陷病毒)受试者的淋巴细胞数的影响尚未明确。 维生素B12浓度 盐酸二甲双胍 二甲双胍可能降低血清维生素B12的浓度。使用本品治疗的受试者，建议每年测定一次血液学参数，如若出现任何明显异常，应适当地检查并处理(参见注意事项，维生素B12浓度)。 上市后经验： 在本品的上市后使用过程中有一些不良反应的报告。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率，也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。 超敏反应(包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害)(参见禁忌和注意事项，超敏反应)。 急性胰腺炎(参见适应症，使用限制和注意事项，胰腺炎)。

本品禁用于下列情况的患者： ? 肾功能损害（例如，男性血肌酐≥1.5 mg/dL，女性血肌酐≥1.4 mg/dL，或肌酐清除率异常），这可能是由于诸如循环衰竭（休克），急性心肌梗死，脓毒症等疾病所引起的 ? 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素进行治疗 ? 有利格列汀超敏反应史，例如速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤疾病、荨麻疹或支气管高反应性 ? 对二甲双胍过敏

本品(沙格列汀二甲双胍缓释)严禁用于下列患者： 肾功能不全(如血清肌酐水平≥1.5mg/dL(男性)、≥1.4mg/dL(女性)；或肌酐清除率异常)，也可能由心血管衰竭(休克)、急性心肌梗死、及败血症等疾病引起。 对盐酸二甲双胍有超敏反应。 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素治疗。 对本品或沙格列汀有严重超敏反应史(例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害)。(参见注意事项，超敏反应和不良反应，上市后经验)

本品为复方制剂，其组分为利格列汀和盐酸二甲双胍。

本品为复方制剂，其组份为每片含沙格列汀5mg和盐酸二甲双胍1000mg。 沙格列汀化学名称： (1S,3S,5S) -2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-1-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物 分子式：C18H25N3 O 2 ? H2O 分子量： 333.43(一水合物); 315.41(无水游离碱基) 盐酸二甲双胍化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐 分子式：C4H11N5 ? HCl 分子量：165.63

本品为浅黄色椭圆形双凸薄膜衣片，一侧刻有勃林格殷格翰公司标志，另一侧刻有“D2/850”。

本品为粉红色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

乳酸酸中毒 二甲双胍 乳酸酸中毒是在使用本品治疗过程中，由于二甲双胍蓄积所引起的严重的代谢并发症，大约有50%的病例会导致死亡。乳酸酸中毒的发生也可能与一些病理生理条件有关，包括糖尿病以及当发生显著的组织灌注不足和低氧血症时。乳酸酸中毒的特点是血乳酸水平升高（>5 mmol/L），血pH值降低，电解质紊乱伴随阴离子间隙增加，以及乳酸/丙酮酸比升高。当二甲双胍作为乳酸酸中毒的原因时，二甲双胍的血浆浓度通常>5 μg/mL。 在使用二甲双胍的患者中，报告的乳酸酸中毒发生率约为0.03例/1000患者年（大约有0.015例死亡病例/1000患者年）。在临床试验中暴露于二甲双胍的超过20,000患者年的病例中，无乳酸酸中毒报告。报告的乳酸酸中毒主要发生在有严重肾功能损害的糖尿病患者中，包括内在的肾脏疾病和肾脏缺血，经常是在多种医疗/手术问题共存，以及同时使用多种药物的情况下发生。患有需进行药物监管的充血性心力衰竭的患者，特别是当伴有心脏不稳定或急性衰竭所致的灌注不足和低氧血症时，会增加发生乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒风险会随着肾功能损害的程度和患者的年龄而增加。因此对服用二甲双胍的患者定期进行肾功能监测，可以显著降低乳酸酸中毒的风险。特别是在对老年人进行治疗时，应仔细监测肾功能。只有当肌酐清除率的测定表明患者的肾功能未降低时，才能开始使用二甲双胍进行治疗。另外，在出现与低氧血症、脱水或脓毒症相关的任何病情时，应立即停用二甲双胍。因为受损的肝功能可严重限制乳酸清除能力，经临床或实验室证据证明患有肝功能损害的患者应避免使用二甲双胍。在服用二甲双胍期间，应告诫患者勿过量饮酒，因为酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响 。另外，在进行任何的血管造影研究和需限制摄入食物或液体的手术前，应暂时停用二甲双胍。在使用托吡酯，一种碳酸酐酶抑制剂，预防癫痫和偏头痛时，可能导致剂量依赖性代谢性酸中毒，并可能增加二甲双胍诱导的乳酸酸中毒的风险。 乳酸酸中毒的发生通常是不易察觉的并伴有非特异性症状，例如全身不适，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡增加，以及非特异性腹部不适。更严重的酸中毒可能伴有下列症状，如体温降低，低血压和抵抗性心动过缓。应教会患者能及时识别和报告这些症状。当发生时应停用本品直至乳酸酸中毒被排除。胃肠道症状常见于开始使用二甲双胍进行治疗时，在长期使用稳定剂量的二甲双胍的受试者中较少观察到。长期使用稳定剂量的二甲双胍的受试者所报告的胃肠道症状可能由乳酸酸中毒或其他严重疾病所引起。 为排除乳酸酸中毒，可测定血清电解质，酮体，血糖，血pH值，乳酸水平，和血中二甲双胍水平。使用二甲双胍的患者，其空腹静脉血浆乳酸水平超过了正常值上限但低于5 mmol/L时，不一定表明即将发生乳酸酸中毒而可能是由于其他机制所引起的，如糖尿病控制不佳或肥胖，剧烈的身体活动或者是样品处理技术问题。 任何患有代谢性酸中毒的糖尿病患者，缺乏酮症酸中毒的证据（酮尿和酮血症）时应怀疑发生了乳酸酸中毒。乳酸酸中毒是临床急症必须入院治疗。服用二甲双胍发生乳酸酸中毒的患者，应立即停用药物并及时制定支持性治疗措施。可对二甲双胍进行透析（良好的血流动力学条件下清除可达170 mL/min），建议立即进行血液透析以除去蓄积的二甲双胍，纠正代谢性酸中毒。这些措施通常可使症状被迅速逆转并恢复。 胰腺炎 在服用利格列汀的患者中已有急性胰腺炎（包括致命性胰腺炎）的上市后报告。要格外留心胰腺炎的潜在体征和症状。一旦怀疑罹患胰腺炎，应立刻停止服用本品，并进行妥善处理。尚不知晓有胰腺炎既往史的患者，服用本品是否会增加胰腺炎的发病风险。 肾功能监测 虽然利格列汀经肾脏排泄很少，但众所周知二甲双胍是主要通过肾脏进行排泄的。发生二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的风险会随肾功能损害的程度而增加。因此，肾功能损害的患者禁用本品。 在开始使用本品治疗前和开始治疗后每年至少评估一次肾功能，以确定肾功能正常。预计会发生肾功能损害的患者（如老年人），应更频繁地评估肾功能，且一旦发现存在肾功能损害应立即停用本品。 如果因发生肾功能损害而停用本品，可继续使用相同的每日总剂量为5mg的利格列汀单药片剂进行治疗。对于肾功能损害的患者不建议对利格列汀的剂量进行调整。 可能会影响肾功能或二甲双胍处置的伴随用药的使用 应谨慎使用可能会影响肾功能或使血流动力学产生重要变化或干扰二甲双胍处置的伴随用药。 放射学研究和外科手术 使用血管内碘造影剂的放射学研究（例如静脉尿路造影，静脉胆道造影，血管造影，计算机断层扫描）可导致急性肾功能改变，并且已经被认为与使用二甲双胍的患者中乳酸酸中毒有关。因此，计划进行此类研究的患者在研究开始前或研究时应暂时停用本品，并在研究后停用48小时，且只有在证明肾功能正常后方可再行使用。 在进行任何手术时，应暂时停用本品（除一些不限制摄入食物和液体的小手术之外），并且直至患者恢复进食同时肾功能评估正常后方可重新使用本品。 肝功能损害 由于肝功能损害被认为与一些使用二甲双胍治疗发生乳酸酸中毒的病例有关，当有临床或实验室证据表明患者患有肝脏疾病时，一般应避免使用本品。 （详见说明书）

乳酸性酸中毒 乳酸性酸中毒是一种罕见的、严重的代谢性并发症，可由本品治疗期间二甲双胍蓄积引发。如果发生乳酸性酸中毒，约50％的病例会导致死亡结果。乳酸性酸中毒还可与一些病理生理情况伴随发生，包括糖尿病，或明显的组织灌注不足和低氧血症。乳酸性酸中毒的特点是血乳酸盐浓度升高(>5 mmol/L)、血pH降低、电解质紊乱伴阴离子间隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。当涉及二甲双胍致乳酸性酸中毒时，一般可观察到二甲双胍血浓度>5?g/mL。 使用盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸性酸中毒的报告率很低(约0.03例/1000患者-年、死亡率约0.015例/1000患者年)。临床研究中，二甲双胍的暴露量为20,000患者年以上，无乳酸性酸中毒报告。报告的病例主要发生在明显肾功能不全的糖尿病患者，包括原发的肾脏疾病及肾脏灌注不足，通常是在多种并发医疗/手术事件及多种合并用药的情况下发生。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者，尤其是不稳定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血症的患者，发生乳酸性酸中毒的风险升高。乳酸性酸中毒的风险随肾功能不全的程度及患者年龄的升高而升高。因此，定期监测使用二甲双胍患者的肾功能、使用二甲双胍最小有效剂量，可明显降低乳酸性酸中毒的风险。特别是老年患者，应密切监测肾功能变化。≥80岁的患者不应使用二甲双胍治疗，除非肌酐清除率测定证明肾功能未减退，因为这些患者更易发生乳酸性酸中毒。此外，在有低氧血症、脱水、或败血症等相关疾病存在的情况下，应立即停止二甲双胍的使用。因为肝功能损害可明显降低乳酸清除能力，所以有肝脏疾病的临床或实验室证据的患者，应避免使 用二甲双胍。在使用二甲双胍时应注意，患者不要过量饮酒，因为酒精可能会增强盐酸二甲双胍对乳酸盐代谢的影响。此外，在进行静脉给予放射性造影剂检查以及手术之前，应暂时停用二甲双胍(参见注意事项，肾功能评估, 饮酒, 外科手术, 使用血管内碘造影剂进行放射学检查)。 乳酸性酸中毒的发生往往是隐匿的，仅伴有一些非特异性症状，如全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特异性腹部不适。更显著的酸中毒伴有体温过低、低血压，及顽固性心动过缓。患者及医生必须意识到这些症状的重要性。当出现这些症状时应当建议患者立即就医(参见注意事项，缺氧状态)。停用二甲双胍，直至病情明确。测定血清电解质、酮体、血糖，如有需要，血pH、乳酸盐水平、甚至血二甲双胍浓度的测定也是有帮助的。胃肠道症状在二甲双胍治疗初始阶段是很正常的，如果患者稳定服用某一剂量的二甲双胍后再出现胃肠道症状，通常与药物无关。后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒或其它严重疾病所致。 使用二甲双胍的患者，空腹静脉血浆乳酸盐水平超过正常值上限但低于5mmol/L，并不一定表示即将发生乳酸性酸中毒，可能有其它机制解释，如糖尿病控制不佳或肥胖、剧烈运动、或样本处理的技术缘故(参见注意事项，既往2型糖尿病控制患者临床表现的变化)。 伴有代谢性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮症酸中毒的证据(酮尿或酮血症)则都应疑诊乳酸性酸中毒。 乳酸性酸中毒是一种急症，必须住院治疗。使用二甲双胍发生乳酸性酸中毒的患者，应立即停药，及时采取支持治疗。由于盐酸二甲双胍是可以被透析出来的，(血液动力学状况良好的时候清除速度可以达到170毫升/分钟)，因此建议立即进行透析治疗纠正酸中毒、排除蓄积的二甲双胍。经过这样的治疗通常症状会迅速缓解恢复。(参见禁忌和注意事项，饮酒,外科手术,影响肾功能或二甲双胍分布的合并用药,使用血管内碘造影剂进行放射学检查,缺氧状态)。 胰腺炎 有患者使用沙格列汀出现急性胰腺炎的上市后报告。在开始本品治疗后，应谨慎地观察患者是否有胰腺炎的症状和体征。如果疑有胰腺炎，应立即停用本品，并且进行恰当的处理。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎 发生的风险。 肾功能评估 二甲双胍主要通过肾脏排泄，二甲双胍蓄积及乳酸性酸中毒的风险随肾功能损害程度的加重而升高。因此，本品禁用于肾功能不全的患者(参见禁忌)。 在开始使用本品前以及此后至少每年一次评估肾功能，并证实肾功能正常。 预计会发生肾功能损害的患者(如老年人)，应增加肾功能评估的频率，如证实为肾功能损害，应停用本品。 肝功能受损 收到一些乳酸性酸中毒病例与肝功能不全患者使用二甲双胍有关。因此，不推荐用于肝功能不全患者。 维生素B12浓度 在为期29周的二甲双胍临床对照试验中，观察到约7％的患者既往血清维生素B12浓度正常，其血清浓度降至正常水平以下，但无临床表现。此种降低可能是由于干扰了B12内因子复合物对维生素B12的吸收，维生素水平B12的降低很少伴发贫血。停用二甲双胍或补充维生素B12后能迅速恢复。建议使用本品的患者每年测定一次血液学参数，若出现任何明显异常，应适当地检查并处理(参见不良反应，临床试验经验)。 某些患者(维生素B12或钙摄入或吸收不足的患者)似乎易出现维生素B12水平低于正常的情况。对于这些患者，每隔2至3年常规进行血清维生素B12测定是有益的。 饮酒 已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告接受本品治疗的患者避免过量饮酒。 外科手术 手术时应暂时停用本品(不限制饮食饮水的小手术除外)，直至患者恢复进食同时肾功能评估正常为止。 既往2型糖尿病控制患者临床表现的变化 既往使用本品的 2型糖尿病控制良好的患者，发生实验室检查异常或临床疾病(尤其是疾病诊断不清)时，应立即对其评估，以确定是否存在酮症酸中毒或乳酸性酸中毒的证据。评估应包括血电解质和酮体、血糖，如有必要同时检测血pH、乳酸盐、丙酮酸盐、和二甲双胍浓度。如果发生任何一种形式的酸中毒，应立即停用本品，并启动其它适当的矫正措施。 与磺脲类或胰岛素合用 沙格列汀 当沙格列汀与磺脲类或者胰岛素这些已知会引起低血糖的药物联合使用时，确诊低血糖的发生率升高，并高于安慰剂与磺脲类或者胰岛素联合使用时的发生率(参见不良反应，临床试验经验)。 因此，与本品合用时，需减少胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低发生低血糖的风险(参见用法用量，促胰岛素分泌药物(如磺酰脲类药物)或胰岛素)。 盐酸二甲双胍 在通常情况下，单用二甲双胍的患者不会发生低血糖。但是当热量摄入不足、大运动量未补充热量、合并使用其它降糖药物(如磺酰脲类药物和胰岛素)或饮酒等情况下可发生低血糖。老年人、体质虚弱、或营养不良、以及肾上腺/垂体功能不全、或酒精中毒患者对降糖作用特别敏感。老年人以及正在使用β-肾上腺素能受体阻滞剂的患者，低血糖可能难以识别。 影响肾功能或二甲双胍分布的合并用药 可能影响肾功能或导致血液动力学明显变化或可能干扰二甲双胍分布的合并用药，如经肾小管分泌清除的阳离子药物，应谨慎使用(参见药物相互作用，阳离子药物)。 使用血管内碘造影剂进行放射学检查血管内使用碘造影剂检查可能导致肾功能的急性改变，使正在使用二甲双胍的患者发生乳酸性酸中毒。因此，计划进行这种检查的患者，在进行此操作之前或检查时、以及检查后48小时，应暂时停用本品。只有在肾功能再评估结果证实肾功能正常时，才可再次使用。 缺氧状态 心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死、或其他以低氧血症为特征的情况可伴发乳酸性酸中毒，也可引起肾前性氮质血症。接受本品治疗的患者出现上述情况应立即停药。 超敏反应 在本品上市后使用的过程中已有严重的超敏反应报告，包括速发过敏反应、血管性水肿以及剥脱性皮肤损害。这些反应出现在本品治疗后的最初3个月内，有些报告发生在首剂给药后。如疑有严重的超敏反应，则停止使用本品，评估是否还存在其他可能的原因，并改用别的糖尿病治疗方案(参见不良反应)。 在使用别的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎。因为尚未确定这类患者使用本品是否易发生血管性水肿。 大血管风险终点事件研究 目前尚无结论性的临床研究证明本品或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。