百达扬 注射用艾塞那肽微球

用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺脲类以及二甲双胍合用磺脲类血糖仍控制不佳的患者。

1、本品适用于治疗2型糖尿病。 （1）单药治疗：本品配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。 （2）与盐酸二甲双胍联合使用：当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。 （3）与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用：当盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。 2、用药限制：本品不建议用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。

推荐用量 注射用艾塞那肽微球（2mg）应每7天（每周）皮下注射一次。可在一天中的任何时间注射，空腹或进食后均可。 如漏用一次且距离下次预定用药至少3天以上，应在发现后尽快注射。此后，患者可恢复其每7天（每周）一次的常规用药计划。 如漏用一次且距离下次预定用药1或2天，患者不应给予漏掉剂量而应在下次预定用药时按照常规计划注射。 改变每周用药方案 如果有需要可改变每周的用药日，只要与上次注射至少间隔3天。 用法 注射用艾塞那肽微球由患者自行给药，需要混合药物和填充注射器。一旦将药物混合后，必须立即注射。用药应在腹部、大腿或上臂区域皮下（SC）注射。告知患者在同一区域注射时，每周选择不同的部位。禁止静脉注射或肌肉注射。 给药前，患者应接受医疗专业人员的培训。 完整的用药说明（带图示）请参见注射用艾塞那肽黴球的使用手册。 从艾塞那肽注射液换用注射用艾窪那肽微球 开始注射用艾塞那肽微球治疗时不需要既往艾塞那肽注射液治疗。如果已用艾塞那肽注射液的适宜患者决定开始使用注射用艾塞那肽微球，应停用艾塞那肽注射液。从艾塞那肽注射液换用注射用艾塞那肽微球的患者。可能出现一过性（约两周）血糖浓度升高。

1、推荐剂量： （1）本品的推荐剂量是早晨10mg，每日一次，空腹或进食后给药。在耐受本品的患者中，剂量可以增加至25mg（参见[临床试验]）。 （2）在血容量不足的患者中，建议开始使用本品前对血容量不足进行纠正（参见[注意事项]）。 2、肾损害患者： （1）开始使用本品前建议评估肾功能，之后应定期评估。 （2）eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者不应使用本品。 （3）eGFR高于或等于45mL/min/1.73m2的患者不需要调整剂量。 （4）如果eGFR持续低于45mL/min/1.73m2，应停用本品（参见[注意事项]）。 3、肝损害患者：肝损害患者不需要调整剂量。重度肝损害患者的恩格列净暴露增加。重度肝损害患者的治疗经验有限，因此，不建议该部分人群使用。

安全信息汇总 艾塞那肽（注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液）临床数据源包含18项安慰剂对照研究、21项阳性药物对照试验和2项开放性试验。背景治疗包括饮食和锻炼、二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮或口服降糖药联用。 艾塞那肽（注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液）最常见的不良反应主要与胃肠道相关（恶心、呕吐、腹泻和便秘）。报告频率最高的单项不良反应是恶心，该反应与冶疗刺激有关，并随时间减少；另外还发生了注射部位反应（瘙痒、硬结、红斑）、低血糖（与磺脲类药物联用）和头痛。伴随注射用艾塞那肽微球的大多数不良反应为轻度到中度 艾塞那肽注射液（每日2次）自上市以来，急性胰腺炎和急性肾衰的报道罕见 〔见[主意事项]〕。 不良反应列表汇总 临床试验和自发报告（临床试验中未观察到，发生频率不详）中发现的注射用艾塞那肽微球不良反应徜发生频率总结于下表1中。 在各器官系统中，将不良反应按绝对频率高低以MedDRA首选术语分类列出，分类标准如下：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100，＜1/10）；偶见（≥1/1000，＜1/100）；罕见（≥1/10000，＜1/1000)；十分罕见（＜1/10000）和不详（无法根据已有信息进行估计）。 表1:注射用艾塞那肽微球临床试验和自发性报告中发现的不良反应 选择的不良反应的描述 低血糖 注射用艾塞那肽微球与磺脲类药物联用时的低血糖发生率增加（24.0％vs.5.4％）（见[注意事项]）。为了降低联合使用磺脲类药物有关的低糖风险，可能需考虑减少磺脲类药物的剂量(见[注意事项]）。 在接受二甲双治疗的受试者中（3％vs.19％以及在接受二甲双胍 磺脲类药物治疗的受试者中（20％vs.42％），联用注射用艾塞那肽微球的低血糖事件发生率均明显比联用基础胰岛素低。 在11项注射用艾塞那肽微球的研究中，大多数低血糖事件（99.9％；n=649）程度轻微，且在口服碳水化合物后治愈。一例受试者由于血糖值低（2.2mmol/L）被报告为重度低糖，给予口服碳水化合物治疗后恢复。 最常报告的不良反应是恶心。在接受注射用艾塞那肽微球治疗的受试者中，大约20％的人报告至少发生一起恶心事件，艾塞那肽注射液每日2次治疗的受试者中则为34％。大多数恶心事件为轻度到中度。继续治疗后，大多数开始时出现恶心的受试者的反应频率随时同降低。 在为期30周的对照试验期间由于不良事件退出的发生率：注射用艾塞那肽微球治疗的受试者为6％，艾塞那肽注射液每日2次治疗的受试者为5％。两个治疗组中导致退出的最常见不良事件均为恶心和呕吐。注射用艾塞那肽微球治疗的受试者中由于恶心或呕吐退出的发生率＜1％，艾塞那肽注射液每日2次治疗的受试者中为1％。 注射部位反应 在5项为期24-30周的药物对照试验中，注射用艾塞那肽微球治疗组受试者中的注射部位反应发生率（17.1％）高于塞那肽注射液治疗组（12.7％）、甘精胰岛素剂量调整治疗组（1.8％），也高于西格列汀基础上添加安慰剂组（10.6％）、吡格列酮基础上添加安慰剂组（6.4％）、二甲双胍基础上添加安慰剂组（13％）。注射用艾塞那肽微球治疗组中，与抗体阴性受试者（3.1％）相比，抗体阳性受试者（14.2％）中更常见这些反应，并且在抗体滴度较高的受试者中发生率较高（见[注意事项]艾塞那肽注射液治疗组中，抗体阳性受试者（5.8％）和抗体阴性受试者（7.0％）的注射部位反应发生率相似。注射用艾塞那肽微球治疗组中有1％的受试者因注射部位不良反应（包括注射部位肿块，注射部位结节，注射部位瘙痒和注射部位反应）退出研究。 使用注射用艾塞那肽微球可能发生皮下注射部位结节。在一项收集和分析结节相关信息的为期15周的独立研究中，治疗期间31例受试者中24例（77％）受试者出现至少一个注射部位结节；2例（6.5％）受试者报告伴局部症状。事件平均持续时间为27天。结节形成符合注射用艾塞那肽微球中使用的微球剂的已知特性。 免疫原性 根据蛋白质和肽类药物的潜在免疫原性特点，受试者在接注射用艾塞那肽微球治疗后可能出现艾塞那肽抗体，抗体滴度随时间而降低应抗体是否出现及其滴度的高低不能预测受试者的降糖疗效。 在注射用艾塞那肽微球的5项药物对照研究中，在预先设定的时间间隔（4-14周）测定了所有注射用艾塞那肽微球治疗患者（N=918）的抗艾塞那肽抗体。在 这5项试验中，巧2例注射用艾塞那肽微球治疗患者（49％）在试验期间的任何时间检测出低滴度的艾塞那肽抗体（≤125），，405例注射用艾塞那肽微球治疗患者（45％）在试验结束（24-30周）时检测出低滴度的艾塞那肽抗体。总体上，这些患者中的血糖控制水平与379例无抗体滴度的注射用艾塞那肽微球治疗患者（43％）中观察到的水平相当。另有107例注射用艾塞那肽微球治疗患者（12％）在试验结束时检测出更高滴度的抗体。其中，50例（6％）对注射用艾塞那肽微球的血糖反应减弱（HbA1c降低<0.7％）；其余57例（6％）的血糖反应与未检瑟出抗体的患者相当（见[注意事项]）。在为期30周的试验中，在基线时和从第6周至第30周每隔4周进行抗艾塞那肽抗体评估，注射用艾塞那肽微球治疗患者中的平均抗艾塞那肽抗体滴度在第6周达到峰值，之后在第30周较峰偵降低56％。 接受注射用艾塞那肽微球治疗的受试者，在为期30周及26周的临床研究期 间，可能发生免疫性注射部位反应（最常见的是瘙痒，伴或不伴红）的发生率为9％。这些反应在抗体阴性受试者中（4％）较抗体阳性受试者中（13％）少见，抗体滴度越高此反应发生率越高。艾塞那肽注射液和注射用艾塞那肽微球的临床试验中共有246例患者检测出与内源性GLP-1或胰高血糖素有交叉反应的艾塞那肽抗体。在使用剂量范围内未观察到需要紧急治疗的交叉反应抗体。 体重快速下降 在一项为期30周的研究中，大约3％（n=4/148）接受注射用艾塞那肽微球治疗的患者至少经历过一次体重快速下降的时间段（在两次连续随访期间体重下降超过1.5kg/周）。 心率升高 在注射用艾塞那肽微球的汇集临床研究中，观察到心率（HR）自基线(74bpm)每分钟平均升高2.6次15％的注射用艾塞那肽微球治疗的患者心率半均升高≥10bpm；其他治疗组中约5％至10％的受试者心率平均升高≥10bpm。

以下重要不良反应同时请参见[注意事项]： 1、低血压。 2、酮症酸中毒。 3、急性肾损伤及肾功能损害。 4、尿脓毒症和肾盂肾炎。 5、合用胰岛素和胰岛素分泌促进剂相关低血糖。 6、生殖器真菌感染。 7、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高。

甲状腺髓样癌 有甲状腺髓样癌（MTC）个人或家族史患者或有多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）患者禁用注射用艾蹇那肽微球。 超敏反应 既往对艾塞那肽或注射用艾塞那肽微球任何组分有严重超敏得患者禁用注射用艾塞那肽微球。

1、对本品有严重超敏反应病史。 2、重度肾损害、终末期肾脏病或透析。

注射用艾塞那肽微球活性成份为艾塞那肽。 化学结构式： 分子式：C184H282N50O60S 分子量：4186.6道尔顿 注射用艾塞那肽微球：乙交酯丙交酯共聚物（50：50），蔗糖。 注射用溶剂：羧甲基纤维素钠、氯化钠、聚山梨酯 20、磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠七水合物、注射用水。

本品的主要成分为恩格列净。

注射用艾塞那肽微球：本品应为白色至类白色粉末。

本品为淡黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

甲状腺C细胞肿瘤的风险 在雄雄大鼠中，与对照组相比，注射用艾塞那肽微球按临床相关暴露量给药时引起甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和/或癌）的发生率增加，其增加呈剂量相关和治疗时间依赖性（见[药理毒理]）。雌性大鼠接受相当于25倍临床暴露量的注射用艾塞那肽微球时，观察到其恶性甲状腺C细胞癌发生具有统计学意义的增加，并注意到所有治疗组的雄性大以在2倍临床暴露量时的甲状腺C胞癌发生率高于对照组未评价注射用艾塞那肽微球在小鼠中诱发C细胞肿瘤的可能性。其他GLP-1受体激动剂也可以在临床相关暴露量的条件下诱发雄性和雌性小鼠、大鼠的甲状腺C细胞腺瘤和癌。注射用艾那肽微球是否能诱导人的甲状腺C细胞肿瘤包括甲状腺髓样癌尚不确定，因为其在啮齿类动物诱发甲状腺C细胞肿瘤的结果并不能在人体中验证。 接受利拉鲁肽（另一种GLP-1受体激动剂）治疗患者中的MTC病例，在上市后己有报告，这些报告中的数据不足以确定或排除人的MTC和GLP-1受体激动剂用药之间的因果关系。 注射用艾塞那肽微球禁用于有MTC个人史或家族史的患者或患有MEN2的患者，告知患者便用注射用艾塞那肽微球时有发生甲状腺髓样癌的潜在风险，同时让患者知晓甲状腺肿瘤相应的症状（如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续声嘶）。 接受注射用艾塞那肽微球治疗的患者中，为早期发现MTC而进行常规血清降钙素监测或甲状腺超声的价值尚不确定。因为甲状腺疾病的高发生率以及血清降钙素检测对MTC的低特异性，所以不必要的监测可能增加风险，血清降钙素显著升高可能提示MTC的发生，并通常MTC患者的降钙素值>50ng/L。如果测量血清降钙素并发现升高，患者应交由医生做进一步评价。在体格检查或颈部影像学检查发现有甲状腺结节的患者，也应由医生做进一步评价。 急性胰腺炎 根据上市后数据，急性胰腺炎包括致死胜和非致死性出或坏死陸胰腺炎的发生与使用艾塞那肽有关。开始使用注射用艾塞那肽微球后，仔细观察患者是否有胰腺炎的体征和症状（包括持续重度腹痛，有时放射至背部，可能伴或不伴呕吐）。如怀疑胰腺炎，应及时停用注射用艾塞那肽微球并进行适当处理。如确诊胰腺炎，则不应新开始注射用艾塞那肽微球治疗。有胰腺炎史的患者应考虑除注射用艾塞那肽微球外的其他降糖治疗。 低血糖（联合使用胰岛素促分泌药物或胰岛素时） 当艾塞那肽朕合胰岛素促分泌药物（如磺脲类）或岛素时会增加低血糖风险。患者可能要减少胰岛素促分泌药物或胰岛素的剂量，从而降低低血糖风险（见[不良反应]）。 肾功能损害 重度肾功能损害（肌酐清除率<30mLJmin）或终末期肾病患者不应使用注射用艾塞那肽微球，在肾移植患者中应谨慎使用。接受透析的终末期肾病患者，由于发生胃肠道不良反应，不能很好地耐受单剂量5μg艾塞那肽注射液。由于注射用艾塞那肽微球可能引起恶心、呕吐伴一过性低血容量，故治疗可能造成肾功能损害加重。中度肾功能损害患者（肌酐清除率30至50mL/min）使用注射用艾塞那肽微球时应谨慎，尚未在终末期肾病或重度肾动能损害患者中研究注射液艾塞那肽微球。 已有使用艾塞那肽出现肾功能改变的上市后报告（包括血清肌酐升高、肾功能损害、慢性肾衰加重和急性肾衰），有时需要进行血液透析或肾移植。其中有些事件发生在接受一种或多种己知会影咱肾功能或脱水状态的药物（例血管紧张素转化酶抑制剂、非甾体抗炎药和利尿剂）的患者中。有些事件发生在出现恶心、呕吐或腹泻（伴或不伴脱水）的患者中。在给予支持治疗并停用可能为诱因的药物（包括艾塞那肽）后，观察到许多病例的肾功能改变是可逆的。在临床前或临床研究中未发现艾塞那肽具有直接肾毒性。 肠道疾病 尚未在严重肖肠道疾病（包括轻瘫）患者中进行艾搴那舦研究“患者在使用艾塞那肽时通常可出现胃肠道不良反应，包括恶心、岖吐和腹泻不推荐有严重胃肠道疾病的患者使用注用艾塞那肽微球。 免疫原性 患者在接受注射用艾塞那肽微球治疗后可能出现艾塞那肽抗体在6项为期240周的注射用艾塞那肽微球对照药物研究中，有5项测定了注射用艾塞那肽微球治疗患者的抗艾塞那肽抗体。在6％接受注射用艾塞那肽微球治疗的患者中，抗体形成与血糖反应减弱有关如血糖控制疗效降低或未能达到血糖控制目标，应考虑其它降糖治疗（见[不良反应]）。 超敏反应 已有接受艾塞那肽治疗患者发生严重超敏反应（如过敏反应和血管水肿）的上节后报告。如果发生超敏反应，患者应停用注射用艾塞那肽微球和其他可疑药物并立即就医（见（不良反应]）。 注射部位反应 上市后安全监测数据已报告使用注射用艾塞那肽微球时会出伴或不伴皮下结节的严重注射部位反应（如脓肿、蜂窝织炎、坏死)。个别、患者需进行手术干预治疗。（见[不良反应])。 大血管事件风险 尚没有临床研究结论显示使用注射用艾塞那肽微球可以降低发生大血管病变的风险。 中止治疗 中止治疗后，注射用艾塞那肽微球的作用可继续，因为血浆艾塞那肽水平下降需10周。因此应考虑选择其他药物并进行剂量选择，因为不良反应可能 继续，有效性可能至少部分持续直到艾塞那肽水平下降。

1、低血压： 本品可引起血容量下降。使用本品后可能发生症状性低血压（参见[不良反应]），尤其是肾损害患者、老年人、收缩压较低的患者和接受利尿剂的患者。开始使用本品前，应评估血容量下降情况，如有血容量下降，应纠正容量状态。开始治疗后，应监测低血压的体征和症状，如遇预期可发生血容量下降的临床情况，应增加监测。 2、酮症酸中毒： （1）在接受钠-葡萄糖共转运体-2（SGLT2）抑制剂（包括恩格列净）的1型和2型糖尿病患者的上市后监测中曾报告酮症酸中毒，这是一种需要紧急住院治疗的危及生命的严重疾病。服用本品的患者中已有报告酮症酸中毒致死性病例。本品不适用于治疗1型糖尿病患者。 （2）接受本品治疗的患者，如出现与重度代谢性酸中毒一致的体征和症状，无论血糖水平如何，均应评估酮症酸中毒情况。因为即使血糖水平低于250mg/dL，本品相关酮症酸中毒也可能存在。如果怀疑是酮症酸中毒，应停用本品，对患者进行评价，并应及时开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、输液和糖类置换。 （3）在许多上市后报告中，尤其是1型糖尿病患者中，可能无法及时发现酮症酸中毒，并可能延迟治疗，因为其血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒通常预期的血糖水平（通常低于250mg/dL）。疾病呈现的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。在部分病例，但不是全部病例中，确认了酮症酸中毒的易感因素，如胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因疾病或手术而减少热量摄入、提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（如，1型糖尿病、胰腺炎或胰腺手术史）和酗酒。 （4）开始本品治疗前，应考虑患者病史中酮症酸中毒的可能易感因素，包括胰腺胰岛素因任何原因而分泌不足、热量限制和酗酒。在接受本品治疗的患者中，如发生已知易感酮症酸中毒的临床情况（如，因急性疾病或手术而长期禁食），应考虑监测酮症酸中毒情况，并暂时停用本品。 3、急性肾损伤及肾功能损害： （1）本品可引起血容量下降，并可能引起肾功能损害（参见[不良反应]）。SGLT2抑制剂（包括恩格列净）上市后报告过患者发生急性肾损伤，有些需要住院及透析；有些报告为65岁以下的患者。 （2）在开始使用本品之前，须考虑可能使患者容易出现急性肾损伤的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭及伴随用药（利尿剂、ACE抑制剂、ARB、NSAID）。若经口摄入减少（例如急性疾病或禁食）或存在液体丢失（例如胃肠道疾病或高温暴晒），须考虑暂时停用本品；监测患者是否出现急性肾损伤的症状和体征。如果出现急性肾损伤，则立即停用本品，并开始治疗。 （3）本品可增加血清肌酐，并降低eGFR。低血容量患者可能更容易出现这些改变。在开始使用本品后，可能出现肾功能异常（参见[不良反应]）。开始使用本品前应评价肾功能，之后应定期监测。建议对eGFR小于60mL/min/1.73m2的患者进行更频繁的肾功能监测。eGFR持续小于45mL/min/1.73m2时，不建议使用本品，eGFR小于30mL/min/1.73m2的患者禁用本品（参见[用法用量]，[禁忌]）。 4、尿脓毒症和肾盂肾炎： SGLT2抑制剂（包括恩格列净）上市后监测中已经有报告患者发生严重尿路感染，包括尿脓毒症和需要住院治疗的肾盂肾炎。SGLT2抑制剂治疗可增加尿路感染的风险。如有指征，应评价患者尿路感染的体征和症状，及时给予治疗（参见[不良反应]）。 5、联合胰岛素和胰岛素促泌剂相关低血糖： 已知胰岛素和胰岛素促泌剂可导致低血糖。当本品与胰岛素促泌剂（如，磺脲类药物）或胰岛素联合使用时，低血糖风险增加（参见[不良反应]）。因此，当与本品联合使用时，可能需要降低胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血糖风险。 6、生殖器真菌感染： 本品可增加生殖器真菌感染风险（参见[不良反应]）。有慢性或复发性生殖器真菌感染病史的患者更可能发生真菌性生殖器感染。根据需要进行监测和治疗。 7、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高： 本品治疗可发生LDL-C升高（参见[不良反应]）。根据需要进行监测和治疗。 8、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）妊娠期 ①根据动物数据显示存在肾脏不良反应，不建议在妊娠中期及晚期使用本品。 ②妊娠妇女使用本品的数据有限，不足以确定与药物相关的重大出生缺陷及流产风险。妊娠期糖尿病控制不佳会对母亲及胎儿造成风险。 ③在HbA1c>7％的孕前糖尿病女性患者中，估计重大出生缺陷背景风险为6-10％，在HbA1c>10％的女性中高达20-25％。适用人群的估计流产背景风险未知。在美国普通人群中，临床认识到的妊娠中估计重大出生缺陷及流产背景风险分别约为2-4％和15-20％。 ④疾病相关母体和/或胚胎/胎儿风险：妊娠期糖尿病控制不佳会增加母体出现糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产、死产及分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿出现重大出生缺陷、死产及巨大儿相关发病的风险。 （2）哺乳期 ①没有本品是否会随人类乳汁分泌、本品对哺乳期婴儿的影响或对乳汁生成的影响的信息。恩格列净可随哺乳大鼠的乳汁分泌。由于人类肾脏成熟是在子宫内和生后前2年内（可能发生哺乳期暴露）完成的，因此可能对人类肾脏发育造成风险。 ②由于接受本品的哺乳期婴儿有可能发生严重不良反应，因此应告知女性，不建议在哺乳期使用本品。 9、儿童用药：尚未建立本品在年龄小于18岁的儿童患者中的安全性和有效性。 10、老年用药：不建议根据年龄进行本品剂量调整。在评估恩格列净用于改善2型糖尿病患者的血糖控制的疗效的研究中，接受恩格列净治疗的患者共有2721例（32％）≥65岁，491例（6％）≥75岁。预期本品在肾损害的老年患者中的降血糖疗效降低。接受安慰剂、恩格列净10mg和恩格列净25mg的75岁及75岁以上患者中血容量不足相关不良反应的风险增加至2.1％、2.3％和4.4％。安慰剂组、恩格列净10mg组和恩格列净25mg组的75岁及75岁以上患者中尿路感染的风险分别增加至10.5％、15.7％和15.1％（参见[注意事项]，[不良反应]）。 11、药物过量：如果发生本品用药过量，联系中毒控制中心。根据患者的临床状况提示，采取常用支持性措施（如，去除胃肠道内未吸收的药物，进行临床监测和开始支持性治疗）。目前尚未研究通过血液透析去除恩格列净。