百达扬 注射用艾塞那肽微球

用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺脲类以及二甲双胍合用磺脲类血糖仍控制不佳的患者。

本品配合饮食和运动治疗，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。

推荐用量 注射用艾塞那肽微球（2mg）应每7天（每周）皮下注射一次。可在一天中的任何时间注射，空腹或进食后均可。 如漏用一次且距离下次预定用药至少3天以上，应在发现后尽快注射。此后，患者可恢复其每7天（每周）一次的常规用药计划。 如漏用一次且距离下次预定用药1或2天，患者不应给予漏掉剂量而应在下次预定用药时按照常规计划注射。 改变每周用药方案 如果有需要可改变每周的用药日，只要与上次注射至少间隔3天。 用法 注射用艾塞那肽微球由患者自行给药，需要混合药物和填充注射器。一旦将药物混合后，必须立即注射。用药应在腹部、大腿或上臂区域皮下（SC）注射。告知患者在同一区域注射时，每周选择不同的部位。禁止静脉注射或肌肉注射。 给药前，患者应接受医疗专业人员的培训。 完整的用药说明（带图示）请参见注射用艾塞那肽黴球的使用手册。 从艾塞那肽注射液换用注射用艾窪那肽微球 开始注射用艾塞那肽微球治疗时不需要既往艾塞那肽注射液治疗。如果已用艾塞那肽注射液的适宜患者决定开始使用注射用艾塞那肽微球，应停用艾塞那肽注射液。从艾塞那肽注射液换用注射用艾塞那肽微球的患者。可能出现一过性（约两周）血糖浓度升高。

一般建议：用本品进行降糖治疗时，应根据患者目前的治疗方案、治疗的有效程度、对药物的耐受程度给予个体化的剂量，但不能超过磷酸西格列汀100 mg和二甲双胍2000 mg的每日最大推荐剂量。 通常的给药方法是每日两次，餐中服药，并且在增加药物剂量时应当逐渐增量以减少二甲双胍相关的胃肠道副作用。 剂量推荐：根据患者目前的治疗方案来决定本品的初始剂量。每日服药两次，餐中服药。可供选择的药物剂量有：50mg西格列汀/500mg盐酸二甲双胍；50mg西格列汀/850mg盐酸二甲双胍。 对于单独服用二甲双胍血糖控制不佳的患者： 本品的初始剂量应当提供西格列汀的剂量为50mg每日两次（每日总剂量100mg）再加上目前正在服用的二甲双胍的剂量。 对于正同时接受西格列汀和二甲双胍治疗，现需要更换治疗方案的患者： 本品的初始剂量可根据患者目前正在服用的西格列汀和二甲双胍的剂量选择。

安全信息汇总 艾塞那肽（注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液）临床数据源包含18项安慰剂对照研究、21项阳性药物对照试验和2项开放性试验。背景治疗包括饮食和锻炼、二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮或口服降糖药联用。 艾塞那肽（注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液）最常见的不良反应主要与胃肠道相关（恶心、呕吐、腹泻和便秘）。报告频率最高的单项不良反应是恶心，该反应与冶疗刺激有关，并随时间减少；另外还发生了注射部位反应（瘙痒、硬结、红斑）、低血糖（与磺脲类药物联用）和头痛。伴随注射用艾塞那肽微球的大多数不良反应为轻度到中度 艾塞那肽注射液（每日2次）自上市以来，急性胰腺炎和急性肾衰的报道罕见 〔见[主意事项]〕。 不良反应列表汇总 临床试验和自发报告（临床试验中未观察到，发生频率不详）中发现的注射用艾塞那肽微球不良反应徜发生频率总结于下表1中。 在各器官系统中，将不良反应按绝对频率高低以MedDRA首选术语分类列出，分类标准如下：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100，＜1/10）；偶见（≥1/1000，＜1/100）；罕见（≥1/10000，＜1/1000)；十分罕见（＜1/10000）和不详（无法根据已有信息进行估计）。 表1:注射用艾塞那肽微球临床试验和自发性报告中发现的不良反应 选择的不良反应的描述 低血糖 注射用艾塞那肽微球与磺脲类药物联用时的低血糖发生率增加（24.0％vs.5.4％）（见[注意事项]）。为了降低联合使用磺脲类药物有关的低糖风险，可能需考虑减少磺脲类药物的剂量(见[注意事项]）。 在接受二甲双治疗的受试者中（3％vs.19％以及在接受二甲双胍 磺脲类药物治疗的受试者中（20％vs.42％），联用注射用艾塞那肽微球的低血糖事件发生率均明显比联用基础胰岛素低。 在11项注射用艾塞那肽微球的研究中，大多数低血糖事件（99.9％；n=649）程度轻微，且在口服碳水化合物后治愈。一例受试者由于血糖值低（2.2mmol/L）被报告为重度低糖，给予口服碳水化合物治疗后恢复。 最常报告的不良反应是恶心。在接受注射用艾塞那肽微球治疗的受试者中，大约20％的人报告至少发生一起恶心事件，艾塞那肽注射液每日2次治疗的受试者中则为34％。大多数恶心事件为轻度到中度。继续治疗后，大多数开始时出现恶心的受试者的反应频率随时同降低。 在为期30周的对照试验期间由于不良事件退出的发生率：注射用艾塞那肽微球治疗的受试者为6％，艾塞那肽注射液每日2次治疗的受试者为5％。两个治疗组中导致退出的最常见不良事件均为恶心和呕吐。注射用艾塞那肽微球治疗的受试者中由于恶心或呕吐退出的发生率＜1％，艾塞那肽注射液每日2次治疗的受试者中为1％。 注射部位反应 在5项为期24-30周的药物对照试验中，注射用艾塞那肽微球治疗组受试者中的注射部位反应发生率（17.1％）高于塞那肽注射液治疗组（12.7％）、甘精胰岛素剂量调整治疗组（1.8％），也高于西格列汀基础上添加安慰剂组（10.6％）、吡格列酮基础上添加安慰剂组（6.4％）、二甲双胍基础上添加安慰剂组（13％）。注射用艾塞那肽微球治疗组中，与抗体阴性受试者（3.1％）相比，抗体阳性受试者（14.2％）中更常见这些反应，并且在抗体滴度较高的受试者中发生率较高（见[注意事项]艾塞那肽注射液治疗组中，抗体阳性受试者（5.8％）和抗体阴性受试者（7.0％）的注射部位反应发生率相似。注射用艾塞那肽微球治疗组中有1％的受试者因注射部位不良反应（包括注射部位肿块，注射部位结节，注射部位瘙痒和注射部位反应）退出研究。 使用注射用艾塞那肽微球可能发生皮下注射部位结节。在一项收集和分析结节相关信息的为期15周的独立研究中，治疗期间31例受试者中24例（77％）受试者出现至少一个注射部位结节；2例（6.5％）受试者报告伴局部症状。事件平均持续时间为27天。结节形成符合注射用艾塞那肽微球中使用的微球剂的已知特性。 免疫原性 根据蛋白质和肽类药物的潜在免疫原性特点，受试者在接注射用艾塞那肽微球治疗后可能出现艾塞那肽抗体，抗体滴度随时间而降低应抗体是否出现及其滴度的高低不能预测受试者的降糖疗效。 在注射用艾塞那肽微球的5项药物对照研究中，在预先设定的时间间隔（4-14周）测定了所有注射用艾塞那肽微球治疗患者（N=918）的抗艾塞那肽抗体。在 这5项试验中，巧2例注射用艾塞那肽微球治疗患者（49％）在试验期间的任何时间检测出低滴度的艾塞那肽抗体（≤125），，405例注射用艾塞那肽微球治疗患者（45％）在试验结束（24-30周）时检测出低滴度的艾塞那肽抗体。总体上，这些患者中的血糖控制水平与379例无抗体滴度的注射用艾塞那肽微球治疗患者（43％）中观察到的水平相当。另有107例注射用艾塞那肽微球治疗患者（12％）在试验结束时检测出更高滴度的抗体。其中，50例（6％）对注射用艾塞那肽微球的血糖反应减弱（HbA1c降低<0.7％）；其余57例（6％）的血糖反应与未检瑟出抗体的患者相当（见[注意事项]）。在为期30周的试验中，在基线时和从第6周至第30周每隔4周进行抗艾塞那肽抗体评估，注射用艾塞那肽微球治疗患者中的平均抗艾塞那肽抗体滴度在第6周达到峰值，之后在第30周较峰偵降低56％。 接受注射用艾塞那肽微球治疗的受试者，在为期30周及26周的临床研究期 间，可能发生免疫性注射部位反应（最常见的是瘙痒，伴或不伴红）的发生率为9％。这些反应在抗体阴性受试者中（4％）较抗体阳性受试者中（13％）少见，抗体滴度越高此反应发生率越高。艾塞那肽注射液和注射用艾塞那肽微球的临床试验中共有246例患者检测出与内源性GLP-1或胰高血糖素有交叉反应的艾塞那肽抗体。在使用剂量范围内未观察到需要紧急治疗的交叉反应抗体。 体重快速下降 在一项为期30周的研究中，大约3％（n=4/148）接受注射用艾塞那肽微球治疗的患者至少经历过一次体重快速下降的时间段（在两次连续随访期间体重下降超过1.5kg/周）。 心率升高 在注射用艾塞那肽微球的汇集临床研究中，观察到心率（HR）自基线(74bpm)每分钟平均升高2.6次15％的注射用艾塞那肽微球治疗的患者心率半均升高≥10bpm；其他治疗组中约5％至10％的受试者心率平均升高≥10bpm。

临床试验经验 因为临床试验是在不同条件下进行的，因此，不能将一个药物在临床试验中所观察到的不良反应发生率与另一药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且临床试验中不良反应的发生率也不一定能反映临床实践中不良反应的发生率。 西格列汀和二甲双胍联合治疗 初始联合治疗 在一项为期24周的安慰剂对照析因设计试验中，患者的初始治疗方案为西格列汀50mg，每日两次，联合使用二甲双胍500mg或1000mg，每日两次，联合治疗组患者中发生率≥5%（并且发生率大于接受安慰剂治疗的患者）的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）可参见表1。 表1 西格列汀和二甲双胍初始联合治疗: 联合治疗组患者中发生率≥5%（并且发生率超过接受安慰剂治疗的患者）的不良反应 　　 患者数量(%) 安慰剂 西格列汀 100mg q.d. 二甲双胍 500或1000mg b.i.d. ?? 西格列汀 50 mg b.i.d. + 二甲双胍 500或1000 mg b.i.d. ?? N = 176 N = 179 N = 364 N = 372 腹泻 7(4.0) 5(2.8) 28(7.7) 28(7.5) 上呼吸道感染 9(5.1) 8(4.5) 19(5.2) 23(6.20 头痛 5(2.8) 2(1.1) 14(3.8) 22(5.9)意向治疗人群 将接受较低或较高剂量二甲双胍的患者数据进行汇总。 二甲双胍基础上添加西格列汀的联合治疗 在一项为期24周的安慰剂对照试验中，二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者随机添加西格列汀或安慰剂治疗。其中464例接受二甲双胍治疗的患者添加了西格列汀100mg，每日一次的治疗，237例患者接受了二甲双胍加安慰剂治疗。磷酸西格列汀每日100mg在接受二甲双胍单药治疗的2型糖尿病患者中具有良好的耐受性。在接受西格列汀和二甲双胍治疗的患者中，不良事件的总体发生率与接受安慰剂和二甲双胍治疗的患者相似。在西格列汀与二甲双胍联合治疗组中没有发生率≥5%（并且发生率高于安慰剂加二甲双胍治疗组患者）的不良反应（无论研究者对因果关系的评估结果如何）。 低血糖和胃肠道不良事件 两项安慰剂对照试验研究了西格列汀和二甲双胍联合治疗。 联合治疗组患者报告的低血糖（无论研究者对发生低血糖的原因如何评定）与二甲双胍+安慰剂治疗组的患者发生率相近。研究中低血糖不良事件根据所有症状性低血糖的报告确定；不需要同时测量血糖水平。 在接受西格列汀和二甲双胍联合治疗的患者中，预定的胃肠道不良事件的发生率与接受二甲双胍单药治疗的患者相似。 西格列汀与二甲双胍和格列美脲联合治疗 在一项为期24周的安慰剂对照试验中，接受格列美脲≥4mg/天和二甲双胍≥1500mg/天治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机添加西格列汀100mg/天和安慰剂治疗（磷酸西格列汀，N=116；安慰剂，N=113）。在接受磷酸西格列汀治疗的患者中发生率≥5%（并且比接受安慰剂患者更常见）的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是：低血糖（表3）和头痛(6.9%, 2.7%)。 西格列汀与二甲双胍和罗格列酮联合治疗 在一项安慰剂对照的研究中，磷酸西格列汀100 mg做为添加治疗用于接受二甲双胍和罗格列酮治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者（磷酸西格列汀，N=181；安慰剂，N=97）。第18周，西格列汀治疗组的患者（N=170）中报告发生率≥ 5%且比接受安慰剂患者(N=92)更常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是：上呼吸道感染（磷酸西格列汀，5.5%；安慰剂，5.2%）和鼻咽炎(6.1%, 4.1%)。第54周，西格列汀治疗组的患者中报告发生率≥5%且比接受安慰剂患者更常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是：上呼吸道感染（磷酸西格列汀，15.5%；安慰剂，6.2%）、鼻咽炎(11.0%，9.3%)、周围性水肿(8.3%，5.2%)以及头痛(5.5%，4.1%)。 西格列汀与二甲双胍和胰岛素联合治疗 在一项24周安慰剂对照的研究中，磷酸西格列汀100 mg做为添加治疗用于接受二甲双胍（≥1500mg/日）和胰岛素治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者。在接受磷酸西格列汀治疗的患者中发生率≥5%且比接受安慰剂患者(N=233)更常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是低血糖（参见表3）。 低血糖 当磷酸西格列汀和二甲双胍联用与磺酰脲类或胰岛素同时给药时，报告至少一次低血糖不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）的患者百分比高于安慰剂和二甲双胍与磺酰脲类或胰岛素同时给药观察到的百分比（参见表2） 表2 安慰剂对照临床研究中磷酸西格列汀和二甲双胍联用与格列美脲或胰岛素同时给药，低血糖的发生率和比例?（无论研究者对因果关系的评估如何） 添加至格列美脲+ 二甲双胍（24周） 磷酸西格列汀100 mg + 二甲双胍+ 格列美脲 安慰剂+ 二甲双胍+ 格列美脲 　　 N = 116 N = 113 总体（%） 19(16.4) 1(0.9) 发生率（事件/患者-年）? 0.82 0.02 重度（%） 0(0.0) 0(0.0) 添加至胰岛素+ 二甲双胍（24周） 磷酸西格列汀100 mg + 二甲双胍+ 胰岛素 安慰剂+ 二甲双胍+ 胰岛素 　　 N =229 N =233 总体（%） 35(15.3) 19(8.2) 发生率（事件/患者-年）? 0.98 0.61 重度（%） 1(0.4) 1(0.4) ?低血糖的不良反应是根据全部有症状的低血糖报告；不需要当时的血糖测量结果：意向治疗人群。 ?基于事件总数（即一例患者可能有多例事件）。 在磷酸西格列汀和二甲双胍和罗格列酮联合治疗的研究中，在添加磷酸西格列汀的18周治疗期间，患者低血糖的总体发生率为2.2%，在添加安慰剂的患者中为0.0%。在54周期间，添加磷酸西格列汀的患者中低血糖的总体发生率为3.9%，在添加安慰剂的患者中为1.0%。 胰腺炎 在19项包含10,246名随机接受西格列汀每日100mg(N=5429)或相应的（活性或安慰剂）对照(N=4817)治疗的患者数据的双盲临床试验的汇总分析中，每个治疗组中急性胰腺炎的发生率均为0.1/100患者-年（西格列汀治疗组共计4708患者-年中，4名患者出现一次不良事件，对照组共计3942患者-年中，4名患者出现一次不良事件）（参见注意事项，胰腺炎）。 在西格列汀和二甲双胍联合治疗下，生命体征或心电图（包括QTc间期）未出现有临床意义的变化。 西格列汀二甲双胍复方制剂中各活性成分的不良反应 西格列汀的已知不良反应 在西格列汀单药治疗的患者中发生率≥5%且比接受安慰剂患者更常见的不良事件（不考虑研究者对因果关系的评估）是鼻咽炎。 二甲双胍的已知不良反应* 开始二甲双胍治疗后最常见(>5%)的已确定不良反应是腹泻、恶心/呕吐、胃肠胀气、腹部不适、消化不良、衰弱和头痛。其他少见者为大便异常、低血糖、肌痛、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感样症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收，但极少引起贫血。本品在治疗剂量范围内，引起乳酸性酸中毒罕见。 上市后经验： 在本品或其成分之一西格列汀上市使用后，有如下其他的不良反应报告。这些不良反应可见于本品或西格列汀单药治疗和/或与其它降血糖药联合治疗。由于这些反应由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。 过敏反应，包括过敏症、血管性水肿、疹、风疹、皮肤血管炎和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征（参见禁忌和注意事项，磷酸西格列汀，过敏反应）；急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性和坏死性胰腺炎（参见注意事项，胰腺炎）；肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭（有时候需要透析）（参见禁忌和注意事项）；上呼吸道感染；肝酶水平升高；便秘；呕吐；头痛；关节痛；肌痛；肢体疼痛；背痛。 实验室检查 磷酸西格列汀 在接受西格列汀和二甲双胍治疗的患者中实验室不良反应的发生率(7.6%)与接受安慰剂和二甲双胍治疗的患者(8.7%)相似。在大多数但不是所有研究中，由于嗜中性粒细胞小幅度增加，观察到白细胞计数出现小幅度增加（相对于安慰剂，白细胞的差异大约为200细胞/μL；白细胞的基线平均值大约为6600细胞/μL）。实验室参数的变化被视为没有临床意义。 盐酸二甲双胍 在二甲双胍的一项为期29周的对照试验中，在大约7%的患者中观察到既往正常的维生素B12血清浓度降低到正常水平以下，但没有临床表现。这种维生素B12水平的下降可能是由于二甲双胍干扰了B12-内因子复合物吸收B12所致，然而，该现象伴有贫血非常罕见。停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解（参见注意事项－盐酸二甲双胍）。

甲状腺髓样癌 有甲状腺髓样癌（MTC）个人或家族史患者或有多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）患者禁用注射用艾蹇那肽微球。 超敏反应 既往对艾塞那肽或注射用艾塞那肽微球任何组分有严重超敏得患者禁用注射用艾塞那肽微球。

本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）的禁忌包括： 1.肾病或肾功能异常，即血清肌酐水平≥1.5mg/dl（男性）、≥1.4mg/dl（女性），或肌酐清除率异常，这些情况也有可能是由循环衰竭（休克）、急性心肌梗死和败血症引起。 2.已知对磷酸西格列汀、盐酸二甲双胍或本品的任何其它成分过敏（参见注意事项，磷酸西格列汀，过敏反应和不良反应，上市后经验）。 3.急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒在内，无论是否伴有昏迷。 对于接受影像学检查需要血管内注射含碘造影剂的患者，应暂时停止本品治疗，因为这类造影剂可能造成急性肾功能改变（参见注意事项：盐酸二甲双胍）。

注射用艾塞那肽微球活性成份为艾塞那肽。 化学结构式： 分子式：C184H282N50O60S 分子量：4186.6道尔顿 注射用艾塞那肽微球：乙交酯丙交酯共聚物（50：50），蔗糖。 注射用溶剂：羧甲基纤维素钠、氯化钠、聚山梨酯 20、磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠七水合物、注射用水。

本品为复方制剂，其组份为磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍。 化学名称：7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐(1：1)一水合物 分子式：C16H15F6N5O·H3PO4·H2O 分子量：523.32

注射用艾塞那肽微球：本品应为白色至类白色粉末。

本品为粉红色异形薄膜衣片，除去包衣后显白色。

甲状腺C细胞肿瘤的风险 在雄雄大鼠中，与对照组相比，注射用艾塞那肽微球按临床相关暴露量给药时引起甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和/或癌）的发生率增加，其增加呈剂量相关和治疗时间依赖性（见[药理毒理]）。雌性大鼠接受相当于25倍临床暴露量的注射用艾塞那肽微球时，观察到其恶性甲状腺C细胞癌发生具有统计学意义的增加，并注意到所有治疗组的雄性大以在2倍临床暴露量时的甲状腺C胞癌发生率高于对照组未评价注射用艾塞那肽微球在小鼠中诱发C细胞肿瘤的可能性。其他GLP-1受体激动剂也可以在临床相关暴露量的条件下诱发雄性和雌性小鼠、大鼠的甲状腺C细胞腺瘤和癌。注射用艾那肽微球是否能诱导人的甲状腺C细胞肿瘤包括甲状腺髓样癌尚不确定，因为其在啮齿类动物诱发甲状腺C细胞肿瘤的结果并不能在人体中验证。 接受利拉鲁肽（另一种GLP-1受体激动剂）治疗患者中的MTC病例，在上市后己有报告，这些报告中的数据不足以确定或排除人的MTC和GLP-1受体激动剂用药之间的因果关系。 注射用艾塞那肽微球禁用于有MTC个人史或家族史的患者或患有MEN2的患者，告知患者便用注射用艾塞那肽微球时有发生甲状腺髓样癌的潜在风险，同时让患者知晓甲状腺肿瘤相应的症状（如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续声嘶）。 接受注射用艾塞那肽微球治疗的患者中，为早期发现MTC而进行常规血清降钙素监测或甲状腺超声的价值尚不确定。因为甲状腺疾病的高发生率以及血清降钙素检测对MTC的低特异性，所以不必要的监测可能增加风险，血清降钙素显著升高可能提示MTC的发生，并通常MTC患者的降钙素值>50ng/L。如果测量血清降钙素并发现升高，患者应交由医生做进一步评价。在体格检查或颈部影像学检查发现有甲状腺结节的患者，也应由医生做进一步评价。 急性胰腺炎 根据上市后数据，急性胰腺炎包括致死胜和非致死性出或坏死陸胰腺炎的发生与使用艾塞那肽有关。开始使用注射用艾塞那肽微球后，仔细观察患者是否有胰腺炎的体征和症状（包括持续重度腹痛，有时放射至背部，可能伴或不伴呕吐）。如怀疑胰腺炎，应及时停用注射用艾塞那肽微球并进行适当处理。如确诊胰腺炎，则不应新开始注射用艾塞那肽微球治疗。有胰腺炎史的患者应考虑除注射用艾塞那肽微球外的其他降糖治疗。 低血糖（联合使用胰岛素促分泌药物或胰岛素时） 当艾塞那肽朕合胰岛素促分泌药物（如磺脲类）或岛素时会增加低血糖风险。患者可能要减少胰岛素促分泌药物或胰岛素的剂量，从而降低低血糖风险（见[不良反应]）。 肾功能损害 重度肾功能损害（肌酐清除率<30mLJmin）或终末期肾病患者不应使用注射用艾塞那肽微球，在肾移植患者中应谨慎使用。接受透析的终末期肾病患者，由于发生胃肠道不良反应，不能很好地耐受单剂量5μg艾塞那肽注射液。由于注射用艾塞那肽微球可能引起恶心、呕吐伴一过性低血容量，故治疗可能造成肾功能损害加重。中度肾功能损害患者（肌酐清除率30至50mL/min）使用注射用艾塞那肽微球时应谨慎，尚未在终末期肾病或重度肾动能损害患者中研究注射液艾塞那肽微球。 已有使用艾塞那肽出现肾功能改变的上市后报告（包括血清肌酐升高、肾功能损害、慢性肾衰加重和急性肾衰），有时需要进行血液透析或肾移植。其中有些事件发生在接受一种或多种己知会影咱肾功能或脱水状态的药物（例血管紧张素转化酶抑制剂、非甾体抗炎药和利尿剂）的患者中。有些事件发生在出现恶心、呕吐或腹泻（伴或不伴脱水）的患者中。在给予支持治疗并停用可能为诱因的药物（包括艾塞那肽）后，观察到许多病例的肾功能改变是可逆的。在临床前或临床研究中未发现艾塞那肽具有直接肾毒性。 肠道疾病 尚未在严重肖肠道疾病（包括轻瘫）患者中进行艾搴那舦研究“患者在使用艾塞那肽时通常可出现胃肠道不良反应，包括恶心、岖吐和腹泻不推荐有严重胃肠道疾病的患者使用注用艾塞那肽微球。 免疫原性 患者在接受注射用艾塞那肽微球治疗后可能出现艾塞那肽抗体在6项为期240周的注射用艾塞那肽微球对照药物研究中，有5项测定了注射用艾塞那肽微球治疗患者的抗艾塞那肽抗体。在6％接受注射用艾塞那肽微球治疗的患者中，抗体形成与血糖反应减弱有关如血糖控制疗效降低或未能达到血糖控制目标，应考虑其它降糖治疗（见[不良反应]）。 超敏反应 已有接受艾塞那肽治疗患者发生严重超敏反应（如过敏反应和血管水肿）的上节后报告。如果发生超敏反应，患者应停用注射用艾塞那肽微球和其他可疑药物并立即就医（见（不良反应]）。 注射部位反应 上市后安全监测数据已报告使用注射用艾塞那肽微球时会出伴或不伴皮下结节的严重注射部位反应（如脓肿、蜂窝织炎、坏死)。个别、患者需进行手术干预治疗。（见[不良反应])。 大血管事件风险 尚没有临床研究结论显示使用注射用艾塞那肽微球可以降低发生大血管病变的风险。 中止治疗 中止治疗后，注射用艾塞那肽微球的作用可继续，因为血浆艾塞那肽水平下降需10周。因此应考虑选择其他药物并进行剂量选择，因为不良反应可能 继续，有效性可能至少部分持续直到艾塞那肽水平下降。

本品不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。 胰腺炎：在上市后经验中，接受西格列汀二甲双胍治疗的患者中曾报道了急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性或坏死性胰腺炎（参见不良反应，上市后经验）。由于这些报告由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。在开始西格列汀二甲双胍治疗后必须仔细观察患者的症状和体征。若怀疑胰腺炎，必须立即停用本品并给予相应的治疗。目前尚未在既往有胰腺炎病史的患者中进行西格列汀二甲双胍的研究。目前还不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用西格列汀二甲双胍是否会增加胰腺炎发生的风险。必须将急性胰腺炎的特征性症状告知患者：持续性、重度腹痛。 监测肾功能：已知二甲双胍和西格列汀都主要通过肾脏排泄。随着肾功能损害程度加重，二甲双胍在体内蓄积和乳酸酸中毒的发生风险相应增加。因此血清肌酐水平超过其年龄相应的正常值上限的患者，不能服用本品。对于高龄患者，应当谨慎调整本品的剂量，用最低药物剂量达到适当的血糖控制效果，因为年龄的增加是与肾功能降低相关的。 已有关于肾功能恶化的上市后报告，包括急性肾衰竭，有时需要透析。在开始本品治疗前应当先评价患者的肾功能并确保肾功能正常，开始服药后每年至少检查一次肾功能。对于估计肾功能正在恶化的患者，尤其是老年人，应当经常检查肾功能，一旦发现肾功能损害时应立即停止本品治疗。 磷酸西格列汀：过敏反应：在接受本品成分之一西格列汀治疗的患者中，曾出现严重的过敏反应的上市后报告。这些不良反应包括过敏症、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征。这些不良反应在开始西格列汀治疗后3个月内发生，其中部分报告见于首次给药后。如果怀疑过敏反应，必须停止本品治疗，评估导致不良事件的其它潜在原因并开始针对糖尿病的其他治疗。（参见禁忌和不良反应，上市后经验。） 盐酸二甲双胍：乳酸酸中毒∶乳酸酸中毒是一种罕见但严重的代谢系统并发症，可以在本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）治疗过程中因为二甲双胍的蓄积而发生；一旦发生，致死率在50%左右。乳酸酸中毒的发生还与许多病理生理情况有关，包括糖尿病以及任何导致组织严重灌注不足和低氧的状况。乳酸酸中毒的临床特点为：血乳酸水平升高(>5mmol/L)、血pH值下降、电解质紊乱伴阴离子间隙增高以及乳酸/丙酮比率增高。如果导致乳酸酸中毒的原因是二甲双胍，此时二甲双胍血浆水平一般会>5μg/mL。 据文献记录，接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒的发生率是非常低的（约0.03例/1000患者/年，其中死亡病例约0.015例/1000患者/年）。临床试验中每年有2万多例患者接受二甲双胍治疗，没有发生乳酸酸中毒的报告。报告的乳酸酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的糖尿病患者身上，包括肾脏本身疾病和肾脏低灌注的患者，且这些患者往往还患有其它内科/外科疾病，服用了多种伴随药物。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者发生乳酸酸中毒的危险性增高，尤其是那些非稳定性或急性充血性心力衰竭的患者，这些患者组织发生灌注不足和低氧血症的危险性高于常人。患者肾功能不全的程度越重、年龄越大，发生乳酸性酸中毒的危险性越高。因此，如果能够定期监测服用二甲双胍患者的肾功能并将二甲双胍调整到最低有效剂量，则患者发生乳酸酸中毒的危险性将大大降低。老年患者在治疗时尤其应当注意监测肾功能的变化。年龄≥80岁的老年患者不能接受二甲双胍治疗，除非患者的肌酐清除率证明患者的肾功能没有下降，因为这类患者比其它患者更容易发生乳酸酸中毒。另外，一旦患者出现与低氧血症、脱水或败血症相关的任何临床症状，都应立即停止二甲双胍治疗。由于肝功能受损会严重削弱患者体内乳酸的清除能力，因此如果患者存在肝病的临床症状或实验室检查证据，应避免服用二甲双胍。医生还应当告诫服用二甲双胍的患者避免过度饮酒（无论是短期还是长期的大量饮酒），因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸代谢的影响。此外，患者在接受任何血管内注射造影剂的影像学检查或任何手术之前都应当暂时停止二甲双胍治疗。 服用二甲双胍的患者，如果空腹静脉乳酸水平高于正常值上限，但小于5mmol/L时，不一定表示患者即将发生乳酸酸中毒，也可能用其他机制来解释，例如糖尿病控制不佳、肥胖、剧烈体力活动或标本处理过程中发生的技术问题。 任何糖尿病患者如果发生代谢性酸中毒，但缺乏酮症酸中毒的证据（酮尿和酮血症）时，都应怀疑有乳酸酸中毒的可能。 乳酸酸中毒是一种急症，必须住院治疗。服用二甲双胍的患者一旦发生乳酸酸中毒应当立即停止二甲双胍治疗，并迅速给予全身支持性治疗措施。由于盐酸二甲双胍是可以通过透析清除的（血流动力学稳定情况下清除率为170mL/min），所以对于乳酸酸中毒患者可以推荐通过血液透析来缓解酸中毒并清除蓄积的二甲双胍。通过这种治疗措施常常可以快速扭转患者的症状，帮助患者痊愈（参见禁忌）。 低血糖：接受二甲双胍单药治疗的患者在通常情况下不会发生低血糖。低血糖经常发生在以下情况：能量摄入不足、剧烈运动后没有及时补充能量、同时还接受了其他降血糖药物（比如磺酰脲类药物和胰岛素）治疗或饮酒。老年、体弱、营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不足、酒精中毒的患者，尤其容易发生低血糖。老年人和接受β-肾上腺受体阻滞剂治疗的患者发生低血糖时通常难以发现。 服用其他可能影响肾功能或二甲双胍代谢的药物：这些药物由于可以影响肾功能，或导致血流动力学状态的变化，或影响二甲双胍的代谢，例如通过肾小管排泄清除的阳离子药物（参见药物相互作用－盐酸二甲双胍），服用时应谨慎。 涉及血管内注射碘造影剂的影像学检查（例如静脉尿路造影、静脉胆管造影、血管造影、注射静脉造影剂的计算机断层扫描[CT]）：血管内注射碘造影剂的影像学检查，可能导致急性肾功能改变，并且与接受二甲双胍治疗的患者发生乳酸酸中毒相关（参见禁忌）。因此患者在准备接受这种影像学检查之时或之前应暂时停止服用本品，且在检查结束后的48小时内也不能服用，直到再次检查肾功能证实正常以后才能重新服用本品治疗。 低氧状态：任何原因引起的循环衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死以及其他引起低氧血症的情况，都可能引起乳酸酸中毒，还可以引起肾前性氮质血症。一旦接受本品治疗的患者发生上述事件，应当立即停药。 手术：患者在接受任何手术（除非是不限制食物和液体摄入的小手术）之前都应当暂时停止本品治疗，除非患者能够重新进食且复查肾功能正常以后才能重新开始本品治疗。 饮酒：已知饮酒可以增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。因此医生应当告诫接受本品治疗的患者避免过度饮酒，无论是短期或长期大量饮酒。 肝功能受损：由于发生过几例与肝功能受损有关的乳酸酸中毒，因此对于有肝病的临床表现或实验室证据的患者，都应当避免使用本品。 维生素B12水平：在一项为期29周的二甲双胍临床试验中观察到，约7%既往血维生素B12水平正常的患者，服药后维生素B12水平降低到正常范围以下，但没有临床状。这种维生素B12水平的下降可能是因为二甲双胍干扰了维生素B12-内因子复合物吸收维生素B12所致，但发生这种情况的患者罕见贫血，且在停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解。建议服用本品的患者每年接受一次血液学参数的检查，一旦出现任何明显的参数异常都应当仔细追查并给予相应的处理。 某些个体（维生素B12或钙的摄入或吸收不足）似乎更容易发生维生素B12水平低于正常值。这类患者每2～3年常规检查一次血维生素B12水平可能会有益。 既往血糖控制良好但近期临床状况发生变化的2型糖尿病患者：既往通过本品治疗病情一直控制良好的2型糖尿病患者，如果出现实验室检查异常或出现临床症状（尤其是模糊和很难界定的症状）时，应立即检查有无酮症酸中毒或乳酸酸中毒。检查项目包括测量患者的电解质、酮体、血糖，如果需要还可以测量血pH值、乳酸、丙酮酸以及二甲双胍水平。一旦患者发生任何一种酸中毒都应当立即停止本品治疗，并给予恰当的治疗措施。 血糖控制不佳：既往血糖控制良好的患者，一旦发生应激例如发热、创伤、感染或接受手术时，都有可能出现暂时的血糖控制不佳。此时，有必要停止本品治疗，暂时给予胰岛素治疗。急性期过后可以重新开始本品治疗。