百达扬 注射用艾塞那肽微球

用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺脲类以及二甲双胍合用磺脲类血糖仍控制不佳的患者。

对于2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM）患者，盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善和控制血糖。盐酸吡格列酮可单独使用，当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时，它也可与磺脲类、二甲双胍或胰岛素合用。2型糖尿病的控制还应包括营养咨询、必要的减肥和体育锻炼。这些努力不仅在2型糖尿病的初始治疗时很重要，在药物维持治疗时也是如此。

推荐用量 注射用艾塞那肽微球（2mg）应每7天（每周）皮下注射一次。可在一天中的任何时间注射，空腹或进食后均可。 如漏用一次且距离下次预定用药至少3天以上，应在发现后尽快注射。此后，患者可恢复其每7天（每周）一次的常规用药计划。 如漏用一次且距离下次预定用药1或2天，患者不应给予漏掉剂量而应在下次预定用药时按照常规计划注射。 改变每周用药方案 如果有需要可改变每周的用药日，只要与上次注射至少间隔3天。 用法 注射用艾塞那肽微球由患者自行给药，需要混合药物和填充注射器。一旦将药物混合后，必须立即注射。用药应在腹部、大腿或上臂区域皮下（SC）注射。告知患者在同一区域注射时，每周选择不同的部位。禁止静脉注射或肌肉注射。 给药前，患者应接受医疗专业人员的培训。 完整的用药说明（带图示）请参见注射用艾塞那肽黴球的使用手册。 从艾塞那肽注射液换用注射用艾窪那肽微球 开始注射用艾塞那肽微球治疗时不需要既往艾塞那肽注射液治疗。如果已用艾塞那肽注射液的适宜患者决定开始使用注射用艾塞那肽微球，应停用艾塞那肽注射液。从艾塞那肽注射液换用注射用艾塞那肽微球的患者。可能出现一过性（约两周）血糖浓度升高。

盐酸吡格列酮应每日服用一片，服药与进食无关。 本品为分散片，使用时将其加入适量水中，搅拌均匀后服用。 糖尿病治疗应个体化。治疗反应用HbAlc评价更理想，与单用FBG相比，它是评价长期血糖控制的更好指标。HbAlc反映了过去2到3个月的血糖情况。临床应用时，我们建议，除非血糖控制变差，患者的盐酸吡格列酮治疗应足够长（3个月），以评价HbAlc的改变。 单药治疗单用饮食控制和体育锻炼不足以控制血糖时，可进行盐酸吡格列酮单药治疗，初始剂量可为15mg（相当于1/2片）或30mg（相当于1片）1次/日。如对初始剂量反应不佳，可加量，直至45mg（相当于1片）1次/日。如患者对单药治疗反应不佳，应考虑联合用药。 联合治疗磺脲类：与磺脲类药物合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为15mg（相当于1/2片）或30mg（相当于1片）1次/日。当开始用盐酸吡格列酮治疗时，磺脲类剂量可维持不变。当病人发生低血糖时，应减少磺脲类用量。 二甲双胍：与二甲双胍合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为15mg（相当于1/2片）或30mg（相当于1片）1次/日。开始盐酸吡格列酮治疗时，二甲双胍剂量可维持不变。一般而言，与二甲双胍合用时，二甲双胍无须降低剂量也不会引起低血糖。 胰岛素：与胰岛素合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为15mg（相当于1/2片）或30mg（相当于1片）1次/日。当开始用盐酸吡格列酮治疗时，胰岛素用量可维持不变。对于联用盐酸吡格列酮和胰岛素的病人，当出现低血糖或血浆葡萄糖浓度低至100mg/分升以下时，可降低胰岛素用量10%到25%。进一步根据血糖结果进行个体化调整。 最大推荐剂量盐酸吡格列酮剂量不应超过45mg（相当于1片）1次/日，因为超过这一剂量的用药尚未进行安慰剂对照的临床研究。剂量超过30mg（相当于1片）的联合用药也尚未进行安慰剂对照的临床研究。 对于肾功能不全的病人，剂量无须调整。 如治疗开始前，患者出现活动性肝病的临床表现或血清转氨酶水平升高（ALT超过正常上限2.5倍），就不应用盐酸吡格列酮治疗。所有病人在开始盐酸吡格列酮治疗前均应监测肝酶，治疗中也应监测。 目前尚无盐酸吡格列酮在18岁以下患者使用的数据，故盐酸吡格列酮不宜用于儿童患者。 目前尚无盐酸吡格列酮与其它噻唑烷二酮类药物合用的数据。

安全信息汇总 艾塞那肽（注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液）临床数据源包含18项安慰剂对照研究、21项阳性药物对照试验和2项开放性试验。背景治疗包括饮食和锻炼、二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮或口服降糖药联用。 艾塞那肽（注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液）最常见的不良反应主要与胃肠道相关（恶心、呕吐、腹泻和便秘）。报告频率最高的单项不良反应是恶心，该反应与冶疗刺激有关，并随时间减少；另外还发生了注射部位反应（瘙痒、硬结、红斑）、低血糖（与磺脲类药物联用）和头痛。伴随注射用艾塞那肽微球的大多数不良反应为轻度到中度 艾塞那肽注射液（每日2次）自上市以来，急性胰腺炎和急性肾衰的报道罕见 〔见[主意事项]〕。 不良反应列表汇总 临床试验和自发报告（临床试验中未观察到，发生频率不详）中发现的注射用艾塞那肽微球不良反应徜发生频率总结于下表1中。 在各器官系统中，将不良反应按绝对频率高低以MedDRA首选术语分类列出，分类标准如下：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100，＜1/10）；偶见（≥1/1000，＜1/100）；罕见（≥1/10000，＜1/1000)；十分罕见（＜1/10000）和不详（无法根据已有信息进行估计）。 表1:注射用艾塞那肽微球临床试验和自发性报告中发现的不良反应 选择的不良反应的描述 低血糖 注射用艾塞那肽微球与磺脲类药物联用时的低血糖发生率增加（24.0％vs.5.4％）（见[注意事项]）。为了降低联合使用磺脲类药物有关的低糖风险，可能需考虑减少磺脲类药物的剂量(见[注意事项]）。 在接受二甲双治疗的受试者中（3％vs.19％以及在接受二甲双胍 磺脲类药物治疗的受试者中（20％vs.42％），联用注射用艾塞那肽微球的低血糖事件发生率均明显比联用基础胰岛素低。 在11项注射用艾塞那肽微球的研究中，大多数低血糖事件（99.9％；n=649）程度轻微，且在口服碳水化合物后治愈。一例受试者由于血糖值低（2.2mmol/L）被报告为重度低糖，给予口服碳水化合物治疗后恢复。 最常报告的不良反应是恶心。在接受注射用艾塞那肽微球治疗的受试者中，大约20％的人报告至少发生一起恶心事件，艾塞那肽注射液每日2次治疗的受试者中则为34％。大多数恶心事件为轻度到中度。继续治疗后，大多数开始时出现恶心的受试者的反应频率随时同降低。 在为期30周的对照试验期间由于不良事件退出的发生率：注射用艾塞那肽微球治疗的受试者为6％，艾塞那肽注射液每日2次治疗的受试者为5％。两个治疗组中导致退出的最常见不良事件均为恶心和呕吐。注射用艾塞那肽微球治疗的受试者中由于恶心或呕吐退出的发生率＜1％，艾塞那肽注射液每日2次治疗的受试者中为1％。 注射部位反应 在5项为期24-30周的药物对照试验中，注射用艾塞那肽微球治疗组受试者中的注射部位反应发生率（17.1％）高于塞那肽注射液治疗组（12.7％）、甘精胰岛素剂量调整治疗组（1.8％），也高于西格列汀基础上添加安慰剂组（10.6％）、吡格列酮基础上添加安慰剂组（6.4％）、二甲双胍基础上添加安慰剂组（13％）。注射用艾塞那肽微球治疗组中，与抗体阴性受试者（3.1％）相比，抗体阳性受试者（14.2％）中更常见这些反应，并且在抗体滴度较高的受试者中发生率较高（见[注意事项]艾塞那肽注射液治疗组中，抗体阳性受试者（5.8％）和抗体阴性受试者（7.0％）的注射部位反应发生率相似。注射用艾塞那肽微球治疗组中有1％的受试者因注射部位不良反应（包括注射部位肿块，注射部位结节，注射部位瘙痒和注射部位反应）退出研究。 使用注射用艾塞那肽微球可能发生皮下注射部位结节。在一项收集和分析结节相关信息的为期15周的独立研究中，治疗期间31例受试者中24例（77％）受试者出现至少一个注射部位结节；2例（6.5％）受试者报告伴局部症状。事件平均持续时间为27天。结节形成符合注射用艾塞那肽微球中使用的微球剂的已知特性。 免疫原性 根据蛋白质和肽类药物的潜在免疫原性特点，受试者在接注射用艾塞那肽微球治疗后可能出现艾塞那肽抗体，抗体滴度随时间而降低应抗体是否出现及其滴度的高低不能预测受试者的降糖疗效。 在注射用艾塞那肽微球的5项药物对照研究中，在预先设定的时间间隔（4-14周）测定了所有注射用艾塞那肽微球治疗患者（N=918）的抗艾塞那肽抗体。在 这5项试验中，巧2例注射用艾塞那肽微球治疗患者（49％）在试验期间的任何时间检测出低滴度的艾塞那肽抗体（≤125），，405例注射用艾塞那肽微球治疗患者（45％）在试验结束（24-30周）时检测出低滴度的艾塞那肽抗体。总体上，这些患者中的血糖控制水平与379例无抗体滴度的注射用艾塞那肽微球治疗患者（43％）中观察到的水平相当。另有107例注射用艾塞那肽微球治疗患者（12％）在试验结束时检测出更高滴度的抗体。其中，50例（6％）对注射用艾塞那肽微球的血糖反应减弱（HbA1c降低<0.7％）；其余57例（6％）的血糖反应与未检瑟出抗体的患者相当（见[注意事项]）。在为期30周的试验中，在基线时和从第6周至第30周每隔4周进行抗艾塞那肽抗体评估，注射用艾塞那肽微球治疗患者中的平均抗艾塞那肽抗体滴度在第6周达到峰值，之后在第30周较峰偵降低56％。 接受注射用艾塞那肽微球治疗的受试者，在为期30周及26周的临床研究期 间，可能发生免疫性注射部位反应（最常见的是瘙痒，伴或不伴红）的发生率为9％。这些反应在抗体阴性受试者中（4％）较抗体阳性受试者中（13％）少见，抗体滴度越高此反应发生率越高。艾塞那肽注射液和注射用艾塞那肽微球的临床试验中共有246例患者检测出与内源性GLP-1或胰高血糖素有交叉反应的艾塞那肽抗体。在使用剂量范围内未观察到需要紧急治疗的交叉反应抗体。 体重快速下降 在一项为期30周的研究中，大约3％（n=4/148）接受注射用艾塞那肽微球治疗的患者至少经历过一次体重快速下降的时间段（在两次连续随访期间体重下降超过1.5kg/周）。 心率升高 在注射用艾塞那肽微球的汇集临床研究中，观察到心率（HR）自基线(74bpm)每分钟平均升高2.6次15％的注射用艾塞那肽微球治疗的患者心率半均升高≥10bpm；其他治疗组中约5％至10％的受试者心率平均升高≥10bpm。

据国外文献报道 在世界范围内的临床试验中，超过3700名2型糖尿病病人接受了盐酸吡格列酮治疗。在美国进行的临床试验中，超过2500名病人接受了盐酸吡格列酮治疗，有1100名以上病人疗程达6个月或以上，超过450名病人疗程达1年或更久。 盐酸吡格列酮与磺脲类（N=373）、二甲双胍（N=168）或胰岛素（N=379）合用时，临床不良反应类型与盐酸吡格列酮单药治疗相仿，唯一例外是与胰岛素合用时，水肿发生率增加（吡格列酮：15%，安慰剂：7%）。由于不良反应（除高糖血症外）退出临床试验的发生率，安慰剂组（2.8%）与盐酸吡格列酮组（3.3%）相仿。 与磺脲类或胰岛素合用时，曾有病人出现轻至中度低血糖，与一磺脲类药物合用时，安慰剂组病人低血糖发生率为1%，盐酸吡格列酮组为2%。与胰岛素合用时，安慰剂组病人低血糖发生率为5%，15mg盐酸吡格列酮组为8%，30mg盐酸吡格列酮组为15%。 在美国进行的双盲研究显示，单药治疗时，盐酸吡格列酮治疗病人贫血发生率为1.0%，安慰剂治疗病人为0.0%。与胰岛素合用时，盐酸吡格列酮组贫血发生率为1.6%，安慰剂治疗病人为1.6%。与磺脲类合用时，盐酸吡格列酮组贫血发生率为0.3%，安慰剂治疗病人为1.6%。与二甲双胍合用时，盐酸吡格列酮组贫血发生率为1.2%，安慰剂治疗病人为0.0%。 在美国进行的所有临床试验均显示，盐酸吡格列酮组病人水肿发生率比安慰剂治疗组高。单药治疗时，盐酸吡格列酮组4.8%病人有水肿，安慰剂组水肿发生率为1.2%。与胰岛素合用时，水肿发生率最高（盐酸吡格列酮治疗组为15.3%，安慰剂组为7.0%）。所有病例均仅为轻或中度。 实验室异常 血液学：盐酸吡格列酮可能会使血红蛋白和红细胞压积下降。就全部临床研究而言，盐酸格列酮治疗的病人血红蛋白均值降低了2%到4%。一般而言，此类变化出现在治疗最初的4到12周时，之后相对平稳。这些变化可能与盐酸吡格列酮造成血浆容量增加有关，目前尚未发现有重要的临床血液学意义。 血清转氨酶水平：在美国进行的安慰剂对照临床试验中，1526个盐酸吡格列酮治疗病人中共有4名（0.26%），793个安慰剂治疗病人中共有2名（0.25%），ALT≥3倍正常高限。在美国进行的所有临床研究中，2561名盐酸吡格列酮治疗病人中共有11名(0.43%)ALT≥3倍正常高限。所有有随访值的病人升高都为可逆性的。在接受盐酸吡格列酮治疗的群体中，最后一次访视时胆红素、AST、ALT、碱性磷酸酶和GGT的均值均低于基线测定时的均值。在美国，因为肝功能异常退出临床试验的病人不足0.12%。 在知情同意的临床试验中，未见导致肝衰竭的体质特异性药物反应。 CPK水平：临床试验中进行必要的实验室检查时，曾观察到散发、短暂的肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。有7位病人出现过一次、单独的CPK升高（超过正常上限10倍，数值为2150到8610）。7位病人中，5位继续接受盐酸吡格列酮治疗，2位是在试验结束后出现CPK升高的。这些升高均得以恢复，且无明显临床后遗症。这一情况与盐酸吡格列酮治疗的关系尚未明确。

甲状腺髓样癌 有甲状腺髓样癌（MTC）个人或家族史患者或有多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）患者禁用注射用艾蹇那肽微球。 超敏反应 既往对艾塞那肽或注射用艾塞那肽微球任何组分有严重超敏得患者禁用注射用艾塞那肽微球。

对本品中的任何成分过敏及高血压病的患者禁用。

注射用艾塞那肽微球活性成份为艾塞那肽。 化学结构式： 分子式：C184H282N50O60S 分子量：4186.6道尔顿 注射用艾塞那肽微球：乙交酯丙交酯共聚物（50：50），蔗糖。 注射用溶剂：羧甲基纤维素钠、氯化钠、聚山梨酯 20、磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠七水合物、注射用水。

本品活性成分为盐酸吡格列酮。

注射用艾塞那肽微球：本品应为白色至类白色粉末。

本品为白色或类白色片。

甲状腺C细胞肿瘤的风险 在雄雄大鼠中，与对照组相比，注射用艾塞那肽微球按临床相关暴露量给药时引起甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和/或癌）的发生率增加，其增加呈剂量相关和治疗时间依赖性（见[药理毒理]）。雌性大鼠接受相当于25倍临床暴露量的注射用艾塞那肽微球时，观察到其恶性甲状腺C细胞癌发生具有统计学意义的增加，并注意到所有治疗组的雄性大以在2倍临床暴露量时的甲状腺C胞癌发生率高于对照组未评价注射用艾塞那肽微球在小鼠中诱发C细胞肿瘤的可能性。其他GLP-1受体激动剂也可以在临床相关暴露量的条件下诱发雄性和雌性小鼠、大鼠的甲状腺C细胞腺瘤和癌。注射用艾那肽微球是否能诱导人的甲状腺C细胞肿瘤包括甲状腺髓样癌尚不确定，因为其在啮齿类动物诱发甲状腺C细胞肿瘤的结果并不能在人体中验证。 接受利拉鲁肽（另一种GLP-1受体激动剂）治疗患者中的MTC病例，在上市后己有报告，这些报告中的数据不足以确定或排除人的MTC和GLP-1受体激动剂用药之间的因果关系。 注射用艾塞那肽微球禁用于有MTC个人史或家族史的患者或患有MEN2的患者，告知患者便用注射用艾塞那肽微球时有发生甲状腺髓样癌的潜在风险，同时让患者知晓甲状腺肿瘤相应的症状（如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续声嘶）。 接受注射用艾塞那肽微球治疗的患者中，为早期发现MTC而进行常规血清降钙素监测或甲状腺超声的价值尚不确定。因为甲状腺疾病的高发生率以及血清降钙素检测对MTC的低特异性，所以不必要的监测可能增加风险，血清降钙素显著升高可能提示MTC的发生，并通常MTC患者的降钙素值>50ng/L。如果测量血清降钙素并发现升高，患者应交由医生做进一步评价。在体格检查或颈部影像学检查发现有甲状腺结节的患者，也应由医生做进一步评价。 急性胰腺炎 根据上市后数据，急性胰腺炎包括致死胜和非致死性出或坏死陸胰腺炎的发生与使用艾塞那肽有关。开始使用注射用艾塞那肽微球后，仔细观察患者是否有胰腺炎的体征和症状（包括持续重度腹痛，有时放射至背部，可能伴或不伴呕吐）。如怀疑胰腺炎，应及时停用注射用艾塞那肽微球并进行适当处理。如确诊胰腺炎，则不应新开始注射用艾塞那肽微球治疗。有胰腺炎史的患者应考虑除注射用艾塞那肽微球外的其他降糖治疗。 低血糖（联合使用胰岛素促分泌药物或胰岛素时） 当艾塞那肽朕合胰岛素促分泌药物（如磺脲类）或岛素时会增加低血糖风险。患者可能要减少胰岛素促分泌药物或胰岛素的剂量，从而降低低血糖风险（见[不良反应]）。 肾功能损害 重度肾功能损害（肌酐清除率<30mLJmin）或终末期肾病患者不应使用注射用艾塞那肽微球，在肾移植患者中应谨慎使用。接受透析的终末期肾病患者，由于发生胃肠道不良反应，不能很好地耐受单剂量5μg艾塞那肽注射液。由于注射用艾塞那肽微球可能引起恶心、呕吐伴一过性低血容量，故治疗可能造成肾功能损害加重。中度肾功能损害患者（肌酐清除率30至50mL/min）使用注射用艾塞那肽微球时应谨慎，尚未在终末期肾病或重度肾动能损害患者中研究注射液艾塞那肽微球。 已有使用艾塞那肽出现肾功能改变的上市后报告（包括血清肌酐升高、肾功能损害、慢性肾衰加重和急性肾衰），有时需要进行血液透析或肾移植。其中有些事件发生在接受一种或多种己知会影咱肾功能或脱水状态的药物（例血管紧张素转化酶抑制剂、非甾体抗炎药和利尿剂）的患者中。有些事件发生在出现恶心、呕吐或腹泻（伴或不伴脱水）的患者中。在给予支持治疗并停用可能为诱因的药物（包括艾塞那肽）后，观察到许多病例的肾功能改变是可逆的。在临床前或临床研究中未发现艾塞那肽具有直接肾毒性。 肠道疾病 尚未在严重肖肠道疾病（包括轻瘫）患者中进行艾搴那舦研究“患者在使用艾塞那肽时通常可出现胃肠道不良反应，包括恶心、岖吐和腹泻不推荐有严重胃肠道疾病的患者使用注用艾塞那肽微球。 免疫原性 患者在接受注射用艾塞那肽微球治疗后可能出现艾塞那肽抗体在6项为期240周的注射用艾塞那肽微球对照药物研究中，有5项测定了注射用艾塞那肽微球治疗患者的抗艾塞那肽抗体。在6％接受注射用艾塞那肽微球治疗的患者中，抗体形成与血糖反应减弱有关如血糖控制疗效降低或未能达到血糖控制目标，应考虑其它降糖治疗（见[不良反应]）。 超敏反应 已有接受艾塞那肽治疗患者发生严重超敏反应（如过敏反应和血管水肿）的上节后报告。如果发生超敏反应，患者应停用注射用艾塞那肽微球和其他可疑药物并立即就医（见（不良反应]）。 注射部位反应 上市后安全监测数据已报告使用注射用艾塞那肽微球时会出伴或不伴皮下结节的严重注射部位反应（如脓肿、蜂窝织炎、坏死)。个别、患者需进行手术干预治疗。（见[不良反应])。 大血管事件风险 尚没有临床研究结论显示使用注射用艾塞那肽微球可以降低发生大血管病变的风险。 中止治疗 中止治疗后，注射用艾塞那肽微球的作用可继续，因为血浆艾塞那肽水平下降需10周。因此应考虑选择其他药物并进行剂量选择，因为不良反应可能 继续，有效性可能至少部分持续直到艾塞那肽水平下降。

一般盐酸吡格列酮仅能在胰岛素存在下发挥降糖作用，故不应用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。 低血糖症：当患者联合使用盐酸吡格列酮和胰岛素或其他口服降糖药时，有发生低血糖症的风险，此时可能有必要降低同用药物的剂量。 排卵：绝经期前不排卵的胰岛素抵抗患者，噻唑烷二酮，包括盐酸吡格列酮的治疗可能导致重新排卵。作为胰岛素敏感性改善的结果之一，这些患者如不采取有效避孕措施，则有怀孕的风险。 血液学：盐酸吡格列酮可能造成血红蛋白和红细胞压积的降低。就所有临床研究而言，盐酸吡格列酮治疗组病人的血红蛋白指标降低了2%到4%。这一变化主要出现在治疗开始的4到12周时，之后基本保持平稳。这些变化可能与血浆容积增加有关，在血液学方面无重要的临床意义。 水肿：水肿病人使用盐酸吡格列酮时应谨慎。在2型糖尿病双盲临床试验中，曾有盐酸吡格列酮治疗病人发生轻到中度水肿。 心脏：在临床前的试验中，噻唑烷二酮，包括吡格列酮，可造成血浆容积增加和由前负荷增加引起的心脏肥大。有334名2型糖尿病患者参加、为期6个月的安慰剂对照研究和一项有至少350名2型糖尿病的长期（1年或以上）开放性研究中，超声心动显示，盐酸吡格列酮治疗病人平均左室质量指数无显著增加，平均心脏指数无显著降低。 在排除了按照纽约心脏病学协会（NYHA）标准心功能Ⅲ级和Ⅳ级的病人后，在临床试验中未见与容量增加有关的严重心脏不良反应（如充血性心力衰竭等）。在盐酸吡格列酮临床试验中，不包括以NYHA标准心功能Ⅲ级和Ⅳ级的病人。对于纽约心脏病学协会（NYHA）标准心功能Ⅲ级和Ⅳ级的病人，盐酸吡格列酮不宜使用。 对肝脏的影响：曲格列酮是噻唑烷二酮类中的另一药物，它有体质特异的肝毒性。上市后的临床应用中，曾报道过罕见的肝衰竭、肝移植和死亡病例。在知情同意的2型糖尿病病人对照临床试验中，与安慰剂相比，曲格列酮组具有临床意义的肝酶升高（ALT超过3倍正常上限）更多见，还报道了很少见的可逆性黄疸病例。