度易达 度拉糖肽注射液

本品适用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制： 单药治疗 仅靠饮食控制和运动血糖控制不佳的患者。 联合治疗 在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍、或磺脲类药物、或二甲双胍联合磺脲类药物 治疗血糖仍控制不佳的成人 2 型糖尿病患者。

单独使用本品，建议联合饮食及运动疗法，达到控制非胰岛素依赖型（2型）糖尿病血糖的作用。本品还可和磺脲类降糖药或胰岛素合并用以控制2型

用量 本品的推荐起始剂量为0.75 mg每周一次。为进一步改善血糖控制，剂量可增加至 1.5mg每周一次。最大推荐剂量为1.5mg 每周一次。 当在二甲双胍基础上加用度拉糖肽时，可继续二甲双胍的当前剂量。当在磺脲类药物治疗的基础上加用度拉糖肽时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量，以降低低血糖的风险（参见[不良反应]和[注意事项]）。 使用度拉糖肽时，不需要进行血糖自我监测。可能需要进行血糖自我监测来调整磺脲类药物的剂量。 肾功能损害患者 轻度、中度或重度肾功能损害患者无需进行剂量调整（eGFR 在 15～90 ml/min/1.73m2 之间）。 在终末期肾病患者（<15 ml/min/1.73m2）中的治疗经验非常有限，因此不推荐度 拉糖肽用于此类人群（参见[临床试验]和[药代动力学]）。 肝功能损害患者 肝功能损害患者无需进行剂量调整。 老年患者 无需根据患者年龄进行剂量调整（参见[药代动力学]）。 儿科人群 目前尚无度拉糖肽在 18 岁以下儿童中的安全性和有效性数据。 给药方法 度拉糖肽经皮下注射给药，部位可选择腹部、大腿或上臂。不能静脉或肌肉注射。 可在一天中任意时间注射，和进餐与否无关。 若遗漏给药，如果距下一次预定给药至少为 3 天（72 小时），应尽快给药。如果距下一次预定给药少于 3 天（72 小时），应放弃这次给药，且定期进行下一次计划给药。在每 一种情况中，患者均可再恢复其常规每周一次的给药方案。 若需要，只要距上一次给药超过 3 天（72 小时），可改变每周给药的日期。

总则 本品应根据有效性和耐受性进行个体化给药，且不得超过最大推荐给药剂量即每日盐酸二甲双胍2mg/格列吡嗪2mg。本品应与食物一起服用且从较低剂量开始给药，按下述方法逐步增大剂量以避免发生低血糖(主要由格列吡嗪引起)，降低胃肠道不良反应(主要由盐酸二甲双胍引起)，对于个体患者可以确定能充分控制血糖的最低有效剂量。在初始治疗及剂量调整时期，应采取适当的血糖监测措施以检测患者对本品的治疗反应，并确定最低有效剂量。此后应每间隔三个月左右测定HbAlc(糖化血红蛋白)值以评估治疗的有效性。对所有2型糖尿病患者的治疗目的是降低FPG、PPG和HbAlc，尽可能使其达到或接近正常值。较理想的是使用HbAlc值来评价对治疗的反应，因为该值比仅用FPG能更好地反映长期血糖控制情况。没有进行专门研究来考察使用格列吡嗪(或其他磺脲类药物)加盐酸二甲双胍的患者在改用本品后的安全性和有效性。在这些患者中可能出现血糖控制的变化，发生高血糖或低血糖，2型糖尿病患者治疗方式的任何变化都应密切采取适当的监测措施。本品作为初始治疗对于仅采用饮食及运动疗法不能满意控制高血糖的2型糖尿病患者，推荐的起始剂量为本品(25mg/2.5mg)每日1次，每次一片，与食物一起服用。对FPG值在28-32mg/dL范围内的患者可考虑起始剂量为二甲双胍格列吡嗪5mg/2.5mg，每日2次，每次一片。本品在FPG值超过32mg/dL患者中的有效性尚未确立。为了将血糖控制在适当的水平，剂量增大方式可采取每隔2周每日增加一片，直到达到最大剂量每日二甲双胍格列吡嗪1mg/1mg或2mg/1mg，并且分次服用。在使用本品进行初始治疗的试验中，尚没有每日给药总剂量超过2mg/1mg的临床使用经验。 特殊患者人群 不推荐本品在孕妇或儿童患者中使用。由于存在肾功能降低的可能性，本品在老年患者中应采用保守的初始及维持剂量，任何剂量调整前都应该对肾功能进行评估，一般情况下，老年患者、过度疲劳以及营养不良的患者不得将剂量增大至最大给药剂量以避免发生低血糖的风险。特别在老年患者中，必须对肾功能进行监测以预防出现与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒症(见【注意事项】：警告)。

安全性概要 在已完成和进行中的 II 期，III/IIIb 期和 IV 期临床研究中，共有 12654 名患者暴露于度拉糖肽。临床试验中最常见的不良反应为胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。这些不良 反应通常为轻度或中度，呈一过性。 不良反应列表根据对 II 期、III 期临床研究、长期心血管结局研究以及上市后报告的评估确认以下不良反应，并列于表 1，显示为按 MedDRA 系统器官分类/首选术语且按发生率降序排列（十分常见：≥1/10；常见：≥1/100，<1/10；偶见：≥1/1000，<1/100；罕见：≥1/10000，<1/1000；十分罕见：<1/10000 和未知：无法从现有数据中估算）。在每个发生率组中，不良反应按发生率降序排列。 根据在 II 和 III 期注册研究中的发生率计算事件的频率。 表 1：度拉糖肽的不良反应发生频率 选定不良反应的描述 低血糖 当度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 单药治疗或与二甲双胍或与二甲双胍和吡格列酮联用时， 有记录的症状低血糖发生率为5.9％至 10.9％，比率为 0.14 至 0.62 事件/患者/年，未报告重 度低血糖事件。 当度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 分别与磺脲类和二甲双胍联用时，有记录的症状性低血 糖发生率分别为 39.0％和 40.3％，比率为 1.67 和 1.67 事件/患者/年。重度低血糖事件的发 生率分别为 0％和 0.7％，比率为 0.00 和 0.01 事件/患者/年。 当度拉糖肽 1.5mg 与磺脲类药物联用时，有记录的症状性低血糖发生率为 11.3％，比率为 0.90 事件/患者/年，无重度低血糖发作。 当度拉糖肽 1.5mg 与甘精胰岛素联用时，有记录的症状性低血糖发生率为 35.3％，比 率为 3.38 事件/患者/年。重度低血糖事件发生率为 0.7％，比率为 0.01 事件/患者/年。 当度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 分别与餐时胰岛素联用时，有记录的症状性低血糖发生 率分别为 85.3％和 80.0％，比率为 35.66 和 31.06 事件/患者/年。重度低血糖事件的发生率 为 2.4％和 3.4％，比率为 0.05 和 0.06 事件/患者/年。 胃肠道不良反应 分别使用度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 时，累积报告的 104 周的胃肠道不良事件发生率， 包括恶心（12.9％和 21.2％）、腹泻（10.7％和 13.7％）和呕吐（6.9％和 11.5％）。这些事件 一般为轻度或中度，且发生率在治疗的前 2 周达到峰值，在接下来的 4 周内迅速下降，之 后维持相对稳定。 在 2 型糖尿病患者中进行的长达 6 周的临床药理学研究中，多数胃肠道不良事件报告 于首次给药后的第 2-3 天，且在随后的给药中下降。 急性胰腺炎 在 II 期和 III 期临床研究中，度拉糖肽组、安慰剂组和对照药物组急性胰腺炎发生率 分别为 0.07％，0.14％和 0.19％（无论伴或不伴其他降糖治疗）。 胰酶度拉糖肽治疗与胰酶（脂肪酶和/或胰淀粉酶）均值较基线增加有关，增加范围为 11％-21％（参见[注意事项]）。若不存在急性胰腺炎的其他体征和症状，仅胰酶水平升高不能 提示急性胰腺炎。 心率增加 使用度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 时，心率平均小幅增加 2 至 4 次每分钟（bpm），窦性 心动过速且伴随相对基线增加≥15bpm 的发生率分别为 1.3％和 1.4％。 一度房室传导阻滞/PR 间期延长 使用度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg 时，据观察 PR 间期相对基线平均小幅增加 2 至 3 毫 秒（msec），一度房室传导阻滞发生率分别为 1.5％和 2.4％。 免疫原性 在临床研究中，度拉糖肽治疗期间抗度拉糖肽抗体的发生率为 1.6％，表明度拉糖肽分 子中 GLP-1 的结构修饰和 IgG4 部分的修饰以及与天然 GLP-1 和 IgG4 的高同源性使度拉期研究数据的评估显示抗度拉糖肽抗体对糖化血红蛋白变化无显著影响。发生全身性过敏反应的患者中均未出现抗度拉糖肽抗体。 过敏反应 在 II 期和 III 期临床研究中，接受度拉糖肽治疗的患者中，0.5％的患者报告了全身性 过敏反应事件（如荨麻疹、水肿）。罕见报告使用上市后度拉糖肽出现速发过敏反应的病例。 注射部位反应 在接受度拉糖肽治疗的患者中，1.9％的患者报告了注射部位不良事件。0.7％的患者报告了 潜在的免疫介导的注射部位不良事件（如皮疹、红斑），且一般为轻度。 不良事件所致的停药在26周的研究期间，由于不良事件所致停药的发生率，度拉糖肽组为 2.6％（0.75mg）和 6.1％（1.5mg），安慰剂组为 3.7％。在整个研究期间（至 104 周），度拉糖肽组不良事件所致停 药的发生率为 5.1％（0.75mg）和 8.4％（1.5mg）。对于度拉糖肽 0.75mg 和 1.5mg，最常见的导 致停药的不良反应分别为恶心（1.0％、1.9％）、腹泻（0.5％、0.6％）、呕吐（0.4％、0.6％），且 一般报告于最初的 4-6 周。

据文献报道： 二甲双胍格列吡嗪片 在一项使用二甲双胍格列吡嗪片进行初始治疗的24周双盲临床试验中，172例患者接受二甲双胍格列吡嗪25mg/2.5mg,173例患者接受二甲双胍格列吡嗪5mg/2.5mg,17例患者接受格列吡嗪，177例患者接受二甲双胍，在这些治疗组中最常出现的临床不良反应见表1。 表1初始治疗研究中各组>5%的临床不良反应 在一项使用二甲双胍格列吡嗪片作为二线治疗的18周双盲临床试验中，87例患者接受二甲双胍格列吡嗪，84例患者接受格列吡嗪，75例患者接受盐酸二甲双胍，在临床中最常出现的不良反应见表2。 表2二线治疗研究中各组>5%的临床不良反应 a：格列吡嗪剂量固定为每日3mg，调整盐酸二甲双胍和二甲双胍格列吡嗪的剂量 低血糖 在一项使用二甲双胍格列吡嗪25mg/2.5mg和5mg/2.5mg的对照初始临床试验中，出现低血糖症状(如头晕、发抖、出汗、饥饿感)以及手指血糖测定结果≤5mg/dL的患者数量分别为：格列吡嗪5例((2.9%)，盐酸二甲双胍例((%)，二甲双胍格列吡嗪25mg/2.5mg13例(7.6%)，二甲双胍格列吡嗪5mg/2.5mg16例(9.3%)。接受二甲双胍格列吡嗪25mg/2.5mg或二甲双胍格列吡嗪5mg/2.5mg的患者中，9例((2.6%)患者因低血糖症状停药，其中一例必须接受治疗。在一项使用二甲双胍格列吡嗪5mg/5mg的对照二线治疗临床试验中，出现低血糖症状以及手指血糖测定结果≤5mg/dL的患者数量分别为：格列吡嗪例((%)，盐酸二甲双胍1例((1.3%)，二甲双胍格列吡嗪11例(12.6%),1例((1.1%)患者因低血糖症状需要停药，没有患者因低血糖症状需要治疗(见【注意事项】)。 胃肠道反应 在初始治疗试验中最常发生的不良反应为腹泻和恶心/呕吐，使用两种规格的二甲双胍格列吡嗪片这些症状的发生率低于使用盐酸二甲双胍治疗。有4例(1.2%)患者在初始治疗时因胃肠道反应停止给予二甲双胍格列吡嗪片，在二线治疗中，使用二甲双胍格列吡嗪、格列吡嗪和盐酸二甲双胍发生的腹泻、恶心/呕吐以及腹痛等胃肠道症状情形基本相似。有4例(4.6%)患者在二线治疗试验中因胃肠道不良反应停止服用二甲双胍格列吡嗪片。

对本品活性成份或任何辅料过敏的患者。 本品禁用于有甲状腺髓样癌（MTC）个人既往病史或家族病史的患者或者 2 型多发性 内分泌腺瘤综合征（MEN 2）的患者（参见[注意事项]）。

本品在以下患者中禁用： (1)可能由于心血管衰竭(休克)、急性心肌梗塞和败血症所引起的肾病或肾功能不全患者(例如男性血清肌配水平≥1.5mg/dL，女性≥1.4mg/dL或肌配清除异常)。 (2)需要治疗的充血性心脏衰竭患者。 (3)对格列吡嗪或盐酸二甲双胍过敏患者。 (4)急慢性代谢性酸中毒，包括伴有或不伴昏迷症状的糖尿病酮症酸中毒患者。糖尿病酮症酸中毒须用胰岛素治疗。 (5)接受血管内注射碘化造影剂患者应暂停使用本品，因为这类产品可能导致急性肾功能改变。

本品活性成份为：度拉糖肽（通过 DNA 重组技术，利用 CHO 细胞生产）。 度拉糖肽结构式为： 分子量：59,671Da（非糖基化） 62,561Da（糖基化主要形式） 辅料：柠檬酸三钠二水合物，无水柠檬酸，甘露醇，聚山梨酯 80，注射用水。

本品为复方制剂，其组份为：每片含盐酸二甲双胍25mg与格列吡嗪2.5mg。

本品为无色澄明溶液。

本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色或类白色。

度拉糖肽不得用于 1 型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。度拉糖肽不能代替胰 岛素。在快速停用胰岛素或减少剂量后，胰岛素依赖性患者出现了糖尿病酮症酸中毒（参见[用法用量]）。 脱水 接受度拉糖肽治疗的患者报告了脱水，有时会导致急性肾衰竭或肾功能损害加重，尤其是 在治疗开始时。许多报告的不良肾脏事件发生在出现恶心、呕吐、腹泻或脱水的患者中。应告 知接受度拉糖肽治疗的患者可能发生脱水的风险，尤其是与胃肠道副作用相关的脱水风险，并 应采取预防措施，避免体液消耗。 GLP-1 受体激动剂的使用可能与胃肠道不良反应相关。治疗肾功能损害患者时应予以考虑，因为恶心、呕吐和/或腹泻等不良反应可能会引起脱水，而导致肾功能的恶化。尚未 在重度胃肠道疾病患者中研究度拉糖肽，包括重度胃轻瘫，因此不推荐度拉糖肽用于此类 人群。 甲状腺 C 细胞肿瘤的风险 胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂类药物曾在临床相关暴露量下引起小鼠和大鼠的 甲状腺 C 细胞腺瘤和腺癌。雄性和雌性大鼠终身暴露后，度拉糖肽导致甲状腺 C 细胞肿瘤 （腺瘤和腺癌）的发生率呈剂量相关和治疗持续时间依赖性增加（参见[药理毒理]）。度拉 糖肽与人类甲状腺 C 细胞肿瘤的相关性尚未确定。目前尚不清楚本品是否会导致人类甲状 腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC）。 接受度拉糖肽治疗的一名患者报告了 1 例 MTC。该患者的治疗前降钙素水平约为正常 上限（ULN）的 8 倍。上市后报告显示，接受利拉鲁肽（另一种 GLP-1 受体激动剂）治疗 的患者中发生 MTC 病例。这些报告中的数据不足以建立或排除人类 MTC 和 GLP-1 受体激 动剂使用之间的因果关系。 本品禁用于有 MTC 个人既往病史或家族病史的患者或者患有 MEN 2 的患者。告知患 者关于使用本品可能引起 MTC 的潜在风险以及甲状腺肿瘤的症状（如颈部肿块、吞咽困难、 呼吸困难、持续性声音嘶哑）。 对于使用本品治疗的患者，为早期发现 MTC 而常规进行血清降钙素监测或甲状腺超声 监测的价值尚不明确。此类监测可能增加不必要的程序风险，因为血清降钙素的检测特异性 低，并且甲状腺疾病的背景发病率高。血清降钙素值显著提高可能提示 MTC，MTC 患者的 降钙素值通常>50 ng/L。如果测定血清降钙素，发现升高，患者应进行进一步的评价。体格 检查或颈部影像学检查时发现甲状腺结节的患者也应进行进一步的评价。 急性胰腺炎 GLP-1 受体激动剂的使用与发生急性胰腺炎的风险相关。在临床试验中，曾报告急性胰腺炎与度拉糖肽相关（参见[不良反应]）。 应告知并观察患者急性胰腺炎的特征性症状包括持续性剧烈腹痛。若怀疑发生了胰腺炎，应停用度拉糖肽。若确诊胰腺炎，不应再次使用度拉糖肽。若不存在急性胰腺炎的其 他体征和症状，仅胰酶升高不能提示急性胰腺炎（参见[不良反应]）。 低血糖 度拉糖肽与磺脲类药物联用可能增加低血糖的风险。可通过减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险（参见[用法用量]和[不良反应]）。 已有接受度拉糖肽治疗的患者发生严重过敏反应（包括速发过敏反应和血管性水肿的上市后报告（参见[不良反应]）。如果发生过敏反应，停用度拉糖肽治疗；立即给予标准治 疗，并进行监测，直至体征和症状消退。既往曾对度拉糖肽发生过敏反应的患者不应使用本 品（参见[禁忌]）。 其他 GLP-1 受体激动剂有引起速发过敏反应和血管性水肿的报告。既往曾对另一种 GLP-1 受体激动剂有血管性水肿或速发过敏反应史的患者应慎用本品，因为尚不明确此类患 者接受度拉糖肽治疗后是否更容易发生速发过敏反应。 急性肾损伤 接受 GLP-1 受体激动剂包括度拉糖肽在内治疗的患者中，已有急性肾损伤和慢性肾病 加重的上市后报告，有时可能需要透析。这些事件中有些不清楚患者的基础肾病，大部分患 者有过恶心、呕吐、腹泻或脱水的经历。因为这些反应可以使肾功能恶化，所以肾损伤患者 在起始度拉糖肽治疗或递增剂量时应谨慎。报告严重胃肠道反应的肾损伤患者应监测肾功能（参见[用法用量]）。 其他 每 1.5mg 本品中，钠含量小于 1mmol（23mg），基本为“不含钠”。 对驾驶和操作机器能力的影响 度拉糖肽对驾驶和机械操作能力无影响或影响可忽略不计。当度拉糖肽与磺脲类药物联用时，应该告知患者在驾驶和操作机械时避免低血糖发生。 处置和处理的注意事项应按照当地要求处置任何未使用的药品或废弃材料。 使用说明 预填充注射笔仅供单次使用。 必须认真遵守包装说明书内的注射笔使用说明。 若出现颗粒，或溶液出现浑浊和/或变色，不得使用度拉糖肽。 不得使用已冻结的度拉糖肽。

1、警告 盐酸二甲双胍 乳酸性酸中毒 乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的代谢性疾病，发生的原因可能是由于给予二甲双胍格列吡嗪片治疗时盐酸二甲双胍在体内的蓄积。发生该症的致死率约5%。乳酸性酸中毒的发生也可能与多种病理生理条件有关，包括糖尿病以及当出现显著的组织低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表现为血液中乳酸水平升高(>5mmol/L)、血pH降低、伴有阴离子间隙增加和乳酸盐/丙酮酸盐比值增大的电解质紊乱。当盐酸二甲双胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因时，通常盐酸二甲双胍的血浆浓度水平>5ug/ml。 据报道，接受盐酸二甲双胍的患者发生乳酸性酸中毒的概率非常低(约.3例/1患者-年，约.15致死例/1患者-年)。所报道的病例主要发生在有显著肾功能不全的糖尿病患者中，包括内源性肾病和肾低灌注患者，且通常在同时进行多重内外科治疗以及接受多种药物的患者中。充血性心衰患者必须接受药物治疗，尤其是患有非稳定性或急性心衰容易出现低灌注和血氧不足的危险的患者，是发生乳酸性酸中毒的高危人群。发生乳酸性酸中毒的危险随着患者肾功能不全的程度以及年龄增大而增加，采取定期监测服用盐酸二甲双胍患者的肾功能以及服用最小有效剂量的盐酸二甲双胍的方法可以显著降低乳酸性酸中毒发生的危险，对接受治疗的老年患者应密切监测肾功能。对于年龄≥8岁的患者，只有在通过测定肌酐清除率显示肾功能没有降低后才能使用本品，因为这类患者较易发生乳酸性酸中毒。当出现任何与血氧不足、脱水和脓血症有关的症状时应立即停止服用本品，因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力，本品应避免在带有临床或实验室肝病症状的患者中使用。服用本品的患者应避免急性或慢性过量酒精的摄入，因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸盐的代谢作用，另外，在接受血管内造影术或任何外科手术前应暂时停止使用本品。 乳酸性酸中毒症的发生起初往往比较轻微，仅伴有一些非特异性症状如不适、肌痛、呼吸不畅、嗜睡以及非特异性腹部不适等。可能出现相关的体温降低、低血压、伴有更明显酸中毒症状的抵抗性慢性心律失常。患者以及医生应充分意识到出现这些症状的可能的重要意义，应告知患者在出现这类症状时立即通知医生，并停止使用本品，血清电解质、酮、血糖，特别是血pH值、乳酸盐水平甚至血液中二甲双胍的水平都具有重要的参考价值。一旦患者在使用某一剂量的二甲双胍格列吡嗪后稳定下来，这时出现的胃肠道症状(这种症状在使用盐酸二甲双胍治疗初始时较常见)可能与药物无关。此后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒以及其他严重的疾病所引起。 服用本品的患者空腹时静脉血浆中的乳酸盐水平超过正常值上限但低于5mmo1/L时并不意味着可能会发生乳酸性酸中毒，这种情形可用其他机制进行解释，例如未能很好控制糖尿病或肥胖、剧烈运动或样品处理中的技术问题。 对于缺少患有酮症酸中毒(酮尿和酮血症)迹象却伴有代谢性酸中毒症的糖尿病患者，可怀疑其可能发生了乳酸性酸中毒。 乳酸性酸中毒症是一种严重的急诊疾病，患者必须入院治疗，正在服用本品的乳酸性酸中毒患者应立即停止使用本品，并迅速采取常规支持疗法。因为盐酸二甲双胍可被透析除去(在血液动力学良好的条件下其清除率可达到17ml/min)，推荐立即进行透析以校正酸中毒并除去蓄积的盐酸二甲双胍，这种处理方法可迅速改善症状并恢复病情。 2、对增加心血管死亡率风险的特别警告 据报道，与仅采用饮食或饮食加胰岛素疗法比较，服用口服降糖药与心血管死亡率的增加有关。这项警告是根据大学联合糖尿病活动(UGDP)为评价降糖药在预防和延迟非胰岛素依赖性糖尿病患者的血管疾病发作所进行的一项长期前瞻性研究的结果得出的，该项研究有823例患者参加，被随机分为4组。 UGDP报道采用饮食加固定剂量甲苯磺丁脲(每日1.5g)治疗5~8年的患者，其心血管死亡率大约是单纯采用饮食疗法的2.5倍，没有发现总体死亡率的明显升高，但由于心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲，限制了对总体死亡率是否增加的研究机会。尽管对这些结果的解释尚有争议，UGDP的研究还是对提出这项警告提供了足够的根据。患者应被告知使用格列吡嗪的潜在风险和益处以及可替代的其他治疗方式。 虽然在这项研究中只包括了一种磺脲类药物(甲苯磺丁脲)，从安全角度考虑认为这项警告也适用于此类药物中的其他降糖制剂，因为它们具有相似的作用方式以及化学结构。 3、一般注意事项 二甲双胍格列吡嗪片 低血糖 本品可引起低血糖，因此，为避免出现潜在的低血糖，适当地选择病人、剂量以及正确指导病人用药非常重要。当热量摄取不足，紧张的运动后热量补充不够或同时使用其他降糖剂或饮酒会增加低血糖发生的风险。肾功能不全可导致格列吡嗪和盐酸二甲双胍水平的升高，肝功能不全可能会增加格列吡嗪的药物水平以及糖异生能力的减弱，这两种情形都可能 增加低血糖发生的风险。老年、过劳、营养不良的病人以及肾上腺或垂体功能不全、酗酒的患者更易发生低血糖。低血糖症状在老年人以及使用β-肾上素阻滞剂人群中往往比较难以被识别。 格列吡嗪 肾病和肝病 格列吡嗪在肝和/或肾功能损害患者中的代谢和排泄速度可能减慢，如果在这类患者中出现低血糖症状，则低血糖持续的时间可能会延长，对此应采取适当的处理措施。 盐酸二甲双胍 肾功能的监测 已知盐酸二甲双胍主要经肾脏排泄，盐酸二甲双胍蓄积以及乳酸性酸中毒症发生的风险会随肾脏受损程度而增加，因此，血清肌醉水平超过其年龄正常值上限的患者不得使用本品。对于老年患者，应仔细调整本品使用剂量使其达到能够充分控制血糖的最低剂量。因为年龄增加与肾功能降低有关，在老年尤其是≥8岁的患者中，应定期对肾功能进行监测，一般不得将本品增加至最大剂量。在开始使用本品治疗以及此后至少每年一次对患者的肾功能进行评估并确认为正常。对于预期可能发展成肾功能不全的患者应增加肾功能评估的频率，如出现肾功能损害的迹象应停止使用本品。 与可能影响肾功能及二甲双胍分布的药物合用 对可能影响肾功能或引起血液动力学明显改变，或可能干扰盐酸二甲双胍分布的药物，例如通过肾小管分泌清除的阳离子型制剂，联合用药时要慎重(见【药物相互作用】)。 接受血管内注射碘化造影剂研究(例如，血管内给予碘化剂的静脉造影，胆管造影，血管造影和计算机X一线断层摄影扫描)。 接受血管内注射碘化造影剂研究可导致急性肾功能变化，与接受盐酸二甲双胍患者出现乳酸性酸中毒有关(见【禁忌】)。因此，任何准备进行这项研究的患者在研究开始前、进行过程中以及完成后48小时内都应暂时停止使用本品，只有对肾功能进行再评估并确认为正常后才能重新服用。 缺氧状态 不管是何种原因引起的心血管衰竭(休克)、急性充血性心衰、急性心肌梗塞以及其他有缺血症状的情形均与乳酸性酸中毒症有关，也可能引起肾前性氮血症。当使用本品的患者出现这类症状时应立即停止给予本品。 外科手术过程 在接受任何外科手术时应暂时停止给予本品的治疗(除非手术很小，食物以及液质的摄取不受到限制)，只有在患者恢复口服摄取功能以及肾功能再评价为正常后才能重新使用本品。 酒精摄入 已知酒精能增强盐酸二甲双胍对乳酸的代谢作用，故应提醒患者在接受盐酸二甲双胍治疗时不要急性或慢性摄入过量酒精。由于对肝脏糖异生功能的影响，酒精可能增加低血糖发作的风险。 肝功能损害 由于受损的肝功能曾与一些发生乳酸性酸中毒症的病例有关，本品一般应避免在患有临床或实验室肝病的患者中使用。 维生素B12水平 在盐酸二甲双胍29周的临床对照试验期间，约7%的患者之前正常的血清降低至亚正常水平，但没有出现任何临床表现。这种降低可能是由于干扰了B12从B12-内在因子复合物中的吸收所致，与贫血症几乎没有关系，并且在停用盐酸二甲双胍或补充B12后迅速得到恢复。建议接受盐酸二甲双胍治疗的患者每年测定一次血液学参数，如发现明显的异常应调查原因并采取合适的处理措施。 某些个体(维生素B12或钙的摄取或吸收不足)似乎更易于形成维生素B12亚正常水平。在这类患者中，有必要每2至3年进行一次例行的血清维生素B12水平测定。 此前得到控制的2型糖尿病患者临床状态的变化 对此前使用盐酸二甲双胍已充分控制症状但又出现实验室检查异常或临床病情(特别是定义模糊或不明确的疾病)的2型糖尿病患者应立即进行评估，考察是否发生酮症酸中毒或乳酸性酸中毒症。评估应包括血清电解质和酮、血糖，如果需要还有血pH值、乳酸盐、丙酮酸盐以及盐酸二甲双胍的水平。如出现任何类型的酸中毒都应立即停止给予本品，并采取适当的校正措施。 4、给患者的信息 二甲双胍格列吡嗪片 患者应被告知使用本品的潜在风险和受益以及可替代的其他治疗方式。也要告知他们坚持饮食治疗，有规律的运动方案，以及定期检测血糖、糖化血红蛋白、肾功能以及血液参数的重要性。 应向患者说明与盐酸二甲双胍治疗有关的乳酸性酸中毒的风险，它的症状以及形成的条件(见【注意事项】：警告)。要建议患者如出现不能解释的过度呼气、肌痛、不适、嗜睡及其他非特异性症状应立即停止使用本品并通知医生。如果患者已稳定在某一剂量的二甲双胍格列吡嗪上，此时出现的胃肠道症状(这种症状在开始使用盐酸二甲双胍治疗时较为常见)可能是与药物无关的，此后发生的胃肠道症状可能是因乳酸性酸中毒症和其他严重疾病引起的。 患者以及负责监护的家庭成员应了解低血糖的危险，其症状、治疗方法以及形成的原因。 应告知患者在使用本品时应避免过量酒精摄入。 5、实验室检测 应周期性检测患者的空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c,)以监测治疗反应。 在治疗初始以及此后至少每年周期性监测患者的血液学参数(如血色素/血容积以及红血胞的指数)。在盐酸二甲双胍治疗时出现巨红细胞性贫血的情况极为罕见，如果怀疑出现了这种症状，则应排除维生素B12缺乏症。