诺和佳 德谷门冬双胰岛素注射液

用于治疗成人2型糖尿病。

怡可安与二甲双胍联用：当单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，可与二甲双胍联合使用，配合饮食和运动成人2型糖尿病患者的血糖控制。 怡可安与二甲双胍和磺脲类药物联用：当联用二甲双胍和磺脲类药物血糖控制不佳时，可与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食和运动成人2型糖尿病患者的血糖控制。 怡可安不建议用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症胺中毒（患者）的治疗。

用量 本品为可溶性胰岛素产品，含有基础德谷胰岛素和速效餐时门冬胰岛素。 德谷门冬双胰岛素可随主餐每日一次或每日两次给药。在进行每日一次给药时，如需要，可改变给药时间，只要本品随最大一餐给药即可。 包括德谷门冬双胰岛素在内，胰岛素类似物的效价均以单位表示。一（1）单位本品相当于1国际单位人胰岛素、1单位甘精胰岛素、1单位地特胰岛素或1单位双相门冬胰岛素。 本品可单独给药，也可与口服抗糖尿病药物联合使用，或与餐时胰岛素联合使用（参见[临床试验]）。 德谷门冬双胰岛素应根据患者的个体需要给药。建议主要根据空腹血糖水平调整剂量。 如果患者的体力活动增多、常规饮食改变或伴随其他疾病，则需调整剂量。 给药时间的灵活性 德谷门冬双胰岛素可灵活变动胰岛素的给药时间，只要随主餐给药即可。 如果忘记给药，建议在当天下一次主餐时补充漏掉的剂量，此后恢复平时的给药方案。患者不得为了弥补遗漏剂量而进行额外给药。 起始治疗 推荐的每日总起始剂量为10单位，餐时给药，随后进行个体化剂量调整。 从其他胰岛素药品的转换使用 改用本品期间及后续数周内建议密切监测血糖。可能需要调整联合使用的速效或短效胰岛素药品或其他伴随的抗糖尿病治疗药物的剂量和给药时间。 从每日一次基础或预混胰岛素治疗进行转换的患者，可等剂量转换为每日一次德谷门冬双胰岛素，其总剂量与患者此前每日胰岛素总剂量相同。 从每日一次以上基础或预混胰岛素治疗进行转换的患者，可等剂量转换为每日两次德谷门冬双胰岛素，其总剂量与患者此前每日胰岛素总剂量相同。 患者从基础/餐时胰岛素治疗转换为德谷门冬双胰岛素治疗，则剂量的转换需要基于个体需要进行。通常患者以相同单位数量的基础胰岛素剂量开始治疗。 特殊人群 老年患者（≥65岁） 老年患者可使用本品。应强化血糖监测，并进行个体化的胰岛素剂量调整（参见[药代动力学]）。 肾功能和肝功能损害 德谷门冬双胰岛素可用于肾功能损害和肝功能损害的患者。应加强血糖监测，并进行个体化的胰岛素剂量调整（参见[药代动力学]）。 给药方法 本品仅供皮下注射使用。 本品不得静脉注射给药，静脉注射给药可能引起严重低血糖。 本品不得肌肉注射，肌肉注射给药可能改变药物吸收。 本品不得在胰岛素输注泵中使用。 不得使用注射器从预填充注射笔的笔芯吸取本品进行注射给药。 德谷门冬双胰岛素可于腹壁、上臂或大腿皮下注射。注射部位应始终在相同区域内轮换，以降低脂肪代谢障碍的风险。 应指示患者始终使用新的针头。胰岛素注射笔针头的重复使用会增加针头堵塞的风险，这可以导致给药剂量不足或用药过量。如果针头堵塞，患者应按照随附的包装说明书中的使用说明进行处理（参见使用、操作和处理说明）。 本品装于笔芯?（Penfill?）内，与诺和诺德胰岛素给药装置和诺和针? 注射针头配合使用。 使用、操作和处理说明 该笔芯?（Penfill?）应与诺和诺德给药装置（重复使用注射笔，不包含在本包装内）和诺和针? 配合使用。 务必遵守给药装置随附的操作指南。 笔芯?（Penfill?）仅供一人专用。笔芯不得再灌装。 如注射液不呈澄清和无色，切勿使用。 本品冷冻后不得使用。 每次应使用新针头。针头不得重复使用。每次注射后，患者应丢弃针头。 如针头堵塞，患者应按照随附的包装说明书中的使用说明进行处理。 按照当地法规对废弃物进行处置。 详细的使用说明请参见操作指南。

怡可安的推荐起始剂量为100mg每天一次，当天餐前服用。对于耐受怡可安100mg每天一次的剂量、肾小球滤过率估计值(eGFR)≥60mL/min/1.73m2且需要额外血糖控制的患者，剂量可增加至300mg每天一次（参见注意事项、药理毒理）。对于血容量不足的患者，开始怡可安治疗前建议纠正这种情况（参见注意事项、老年用药）。 肾损害患者 在开始怡可安治疗前，建议评估肾功能，并在治疗开始后定期进行评估。 轻度肾损害(eGFR≥60mL/min/1.73m2)的患者无需调整剂量。 对于中度肾损害（eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2）的患者，怡可安的剂量限制为100mg每天一次。 对于eGFR<45mL/min/1.73m2的患者，不建议使用怡可安。 当eGFR持续低于45mL/min/1.73m2时，不建议使用怡可安（参见注意事项）。 eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用怡可安（参见注意事项）。 肝损害患者 轻度至中度肝损害患者无需调整剂量。目前没有在重度肝损害患者中开展I临床研究，故不推荐重度肝损害的患者使用怡可安。 与UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)诱导剂联合使用 如果一种UGT诱导剂（例如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韦）与怡可安联合使用，则对于目前耐受怡可安100mg每天一次的剂量、eGFR≥60mL/min/1.73m2且需要额外血糖控制的患者，可考虑增加剂量至300mg每天一次（参见药物相互作用）。 对于eGFR为≥45至<60mL/min/1.73m2并联合使用UGT诱导剂的患者，可考虑使用另一种降糖药。

安全性特征总结 治疗期间最常报告的不良反应为低血糖（参见下文的“部分不良反应的描述”）。 不良反应列表 下列不良反应基于临床试验数据，并依照MedDRA系统器官分类予以归类。频率类别依据下列惯例进行定义：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100～<1/10）；偶见（≥1/1000～<1/100）；罕见（≥1/10000～<1/1000）；十分罕见（<1/10000）以及未知（不能根据现有数据予以估计）。 部分不良反应的描述 免疫系统异常 胰岛素制剂可能会引发变态反应。胰岛素本身或其辅料引起的速发型变态反应可能危及生命。 本品治疗很少报告超敏反应（表现为唇舌肿胀、腹泻、恶心、疲劳和瘙痒）和荨麻疹。 低血糖 如果胰岛素的给药剂量远高于胰岛素的需要量，则可能会发生低血糖。严重低血糖可能会引起意识丧失和/或惊厥，并且可能会导致大脑功能暂时或永久性受损，甚至造成死亡。低血糖症状通常突然发生，包括冷汗、皮肤冰凉和苍白、疲劳、紧张不安或颤抖、焦虑、异常疲倦或虚弱、意识错乱、难以集中注意力、嗜睡、极度饥饿、视力变化、头痛、恶心和心悸。 脂肪代谢障碍 注射部位可能会发生脂肪代谢障碍（包括脂肪增生和脂肪萎缩）。在特定注射区域持续轮换注射部位有助于降低这些反应的风险。 注射部位反应 已有接受本品治疗的患者发生注射部位反应（包括注射部位血肿、疼痛、出血、红斑、结节、肿胀、变色、瘙痒、热感和注射部位肿块）。这些反应通常为轻度和一过性，并且通常在继续治疗期间消退。 体重增加 使用本品在内的胰岛素产品治疗，可发生胰岛素合成代谢作用所致的体重增加。在2型糖尿病患者的临床试验中，患者体重平均增加1.6kg。 外周水肿 包括本品在内的胰岛素可能引起钠潴留和水肿。在2型糖尿病患者的临床试验中，1.8％的患者发生了外周水肿。 免疫原性 与所有治疗用蛋白类产品一样，胰岛素治疗可能引起抗胰岛素抗体形成。抗体形成检测高度依赖于分析方法的灵敏度和特异度，并且可能受若干因素影响，例如分析方法学、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。出于上述原因，本品抗体阳性率与其他研究中的抗体阳性率或其他产品抗体阳性率之间的比较可能会引起误解。 门冬胰岛素抗体 既往未使用过胰岛素的成人2型糖尿病患者的研究显示，在接受本品每日1次治疗的患者中，12.5％的患者在研究期间至少检出一次抗门冬胰岛素抗体阳性，其中9.1％的患者基线时即为阳性。在既往使用过胰岛素的成人2型糖尿病患者中进行的一项为期26周的研究显示，在接受本品每日2次治疗的患者中，21.5％的患者在研究期间至少检出一次抗门冬胰岛素抗体阳性，其中15.4％的患者基线时即为阳性。 德谷胰岛素抗体 一项在既往未使用过胰岛素的成人2型糖尿病患者中进行的26周研究显示，在接受本品每日1次治疗的患者中，5.3％的患者在基线时抗德谷胰岛素抗体阳性，15.5％的患者在研究期间至少有一次检出抗德谷胰岛素抗体形成。一项在既往使用过胰岛素的成人2型糖尿病患者中进行的26周研究显示，在接受本品每日2次治疗的患者中，52.5％的患者在基线时抗德谷胰岛素抗体阳性，6.7％的患者在研究期间至少有一次检出抗德谷胰岛素抗体形成。在临床试验中，抗德谷胰岛素抗体阳性的患者中99.4％～100％也呈现抗人胰岛素抗体阳性。 其他特殊人群 根据临床试验获得的结果，未提示在老年患者及肾功能或肝功能损害患者中观察到的不良反应的频率、类型和严重程度与一般人群的广泛用药经验存在差异。 禁忌： 对德谷胰岛素、门冬胰岛素或本品中任何辅料过敏者。 注意事项： 低血糖 漏餐或无计划的剧烈体育运动可能会引起低血糖。 如果胰岛素的给药剂量远高于胰岛素的需要量，则可能会发生低血糖。（参见[药物相互作用]、[不良反应]和[药物过量]）。 如患者的血糖控制有极大改善（例如：通过胰岛素强化治疗），其低血糖的常见先兆征象可能会改变，须相应告知这些患者。长期糖尿病患者的常见先兆征象可能会消失。 伴随疾病，特别是感染和发热，通常可增加患者的胰岛素需要量。肾脏、肝脏的伴随疾病或累及肾上腺、垂体或甲状腺的疾病，可能需要改变胰岛素剂量。 与其他基础胰岛素药品或胰岛素药品一样，本品的长效作用可能会延迟低血糖的恢复。 高血糖 重度高血糖建议给予速效胰岛素。 需使用胰岛素的患者如给药剂量不足和/或终止治疗可能会引起高血糖，并且可能会引起糖尿病酮症酸中毒。此外，伴随疾病（特别是感染）可能会引起高血糖，从而使胰岛素的需要量增加。 通常，高血糖的最初症状在数小时或数天内逐渐出现。这些症状包括口渴、尿频、恶心、呕吐、嗜睡、皮肤干燥潮红、口干、食欲减退以及呼气丙酮味。在某些情况下，未经治疗的高血糖事件可能会引起糖尿病酮症酸中毒，这可能危及生命。 从其他胰岛素药品改用本品 患者改用不同类型、品牌或生产商的胰岛素必须在严密的医疗监测下进行，可能需要更改剂量。 噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合治疗 当噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合使用时，已有心力衰竭事件的报告，特别是具有心力衰竭风险因素的患者。如果考虑噻唑烷二酮类药物与本品联合使用，应予以注意。如采用联合用药，应观察患者心力衰竭、体重增加和水肿的体征及症状。如发生心脏症状的加重，应停止使用噻唑烷二酮类药物。 眼部异常 胰岛素强化治疗后，血糖控制突然改善可能会引发糖尿病视网膜病变暂时恶化，而血糖控制的长期改善可降低糖尿病视网膜病变进展的风险。 避免用药错误 务必指导患者在每次注射前检查胰岛素标签，以免不慎将本品与其他胰岛素药品相互混淆。 患者必须确认注射笔的剂量计数器上调定的单位。因此，自行注射的患者必须能阅读注射笔上的剂量计数器。务必指导盲人或视力不佳的患者向其他视力良好并接受过胰岛素装置使用培训的人员获取帮助。 如果针头堵塞，患者应按照随附的包装说明书中的使用说明进行处理（参见使用、操作和处理说明）。 低钾血症 包括本品在内的所有胰岛素药品均会引起钾离子从细胞外转移至细胞内，可能导致低钾血症。未经治疗的低钾血症可能引起呼吸麻痹、室性心律失常和死亡。如果提示患者有低钾血症的风险（例如使用可降低血钾的药物，使用对血清钾离子浓度敏感药物的患者），应监测钾离子水平。 钠 每剂本品含不足1mmol钠（23mg），即基本上“无钠”。 运动员慎用 对驾驶和操作机械能力的影响 本品对驾驶和操作机械能力没有影响或其影响可忽略。 但是，患者的注意力和反应能力可能会受到低血糖的影响。在这些能力特别重要的情况下（如驾驶汽车或操作机器时），可能会存在风险。 应告知患者采取预防措施，以免在驾驶时发生低血糖。这对于低血糖先兆征象已减少或对于先兆征象的感知缺失或者低血糖频繁发作的患者来说尤为重要。这些情况下应考虑是否适合驾驶。 配伍禁忌 本药品不得与任何其他药品混合。 添加到本品中的物质可能导致德谷胰岛素和/或门冬胰岛素的降解。 本品不得添加到输注液体中。

在说明书的其他章节讨论了以下重要不良反应： ? 下肢截肢（参见注意事项）。 ? 低血压（参见注意事项）。 ? 酮症酸中毒（参见注意事项）。 ? 急性肾损伤和肾功能损害（参见注意事项）。 ? 高钾血症（参见注意事项）。 ? 尿脓毒症和肾盂肾炎（参见注意事项）。 ? 低血糖与联合使用胰岛素或胰岛素促泌剂（参见注意事项）。 ? 生殖器真菌感染（参见注意事项）。 ? 过敏反应（参见注意事项）。 ? 骨折（参见注意事项）。 ? 低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C)升高（参见注意事项）。 临床试验数据 由于开展临床试验的条件各异，一项I临床试验中的不良反应率不能与另一项临床试验中的发生率直接比较，并且可能并不反映临床实践中的实际发生率。 安慰剂对照试验汇总 表1中的数据来自4项26周安慰剂对照试验。在一项试验中，本品用作单药治疗药物；在其他3项试验中，本品用作联合治疗。这些数据反映了1667例患者的本品暴露情况以及24周的平均卡格列净暴露时间。患者接受本品100mg(N=833)、本品300mg(N=834)或安慰剂(N-646)每天一次进行治疗。该人群的平均年龄为56岁，2％的患者超过75岁。人群中有50％为男性，72％为高加索人，12％为亚裔，5％为黑人或非洲裔美国人。基线时患者患有糖尿病的平均时长为7.3年，平均HbA1C为8.0％，有20％有确定的糖尿病微血管并发症。 基线肾功能正常或轻度受损（平均eGFR为88 mL/min/1.73 m2）。 表1列出了与本品有关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，使用本品比使用安慰剂更常发生，接受本品100mg或本品300mg治疗的患者中至少2％患者发生的不良反应。 表1汇总4项26周安慰剂对照研究中≥2％本品治疗患者报告的不良反应 (1)女性生殖器真菌感染包括以下不良反应：外阴阴道念珠菌病、外阴阴道真菌感染、外阴阴道炎、阴道感染、外阴炎及生殖嚣真菌感染。 (2)尿路感染包括以下不良反应：尿路感染、膀胱炎、肾感染和尿脓毒症。 (3)排尿增加包括以下不良反应：多尿、尿频、尿量增加、尿急和夜尿。 (4)男性生殖器真菌感染包括以下不良反应：龟头炎或包皮龟头炎、念珠菌性龟头炎和生殖道真菌感染。 (5)口渴包括以下不良反应：口渴、口干和烦渴。 注：百分比是各研究的加权平均值。研究权重与三个治疗组的样本量的调和平均数成比例。 在本品100mg(1.8％)和本品300mg治疗组(1.7％)比安慰剂组(0.8％)也更常报告腹痛。 安慰剂和阳性对照试验汇总 在参加安慰剂和阳性对照试验的更大的汇总患者人群中也评价了本品不良反应的发生率。 汇总了8项临床试验的数据，这些数据反映了6177例受试者的本品暴露情况。本品的平均暴露持续时间为38周，其中1832例个体的本品暴露时长超过50周。患者接受本品100mg(N=3092)、本品300mg(N-3085)或阳性对照药(N=3262)每天一次。人群平均年龄为60岁，有5％患者超过75岁。人群的58％为男性，73％为高加索人，16％为亚裔，4％为黑人或非洲裔美国人。基线时，人群患糖尿病的平均时长为11年，平均HbA1C为8.0％，33％有确定的糖尿病微血管并发症。基线肾功能正常或轻度受损（平均eGFR为81mL/min/1.73 m2）. 汇总的8项II临床试验中观察到的常见不良反应类型和频率与表1中所列一致。百分比是各研究的加权平均值。研究权重与三个治疗组的样本量的调和平均数成比例。在本汇总数据中，与本品有关的不良反应还包括疲劳（对照组为1.8％，本品100mg组为2.2％，本品300mg组为2.0％）和体力或精力丧失（即，虚弱）（对照组为0.6％，本品100mg组为0.7％，本品300mg组为1.1％）。 汇总的8项临床试验的数据显示，对照药组、本品100mg组和本品300mg组中胰腺炎（急性或慢性）的发生率为0.1 ％、0.2％和0.1％。 汇总的8项临床试验中，过敏相关的不良反应（包括红斑、皮疹、瘙痒、荨麻疹和血管水肿）的发生率在对照药物组、本品100mg组和本品300mg组中分别为3.0％、3.8％和4.2％. 5例患者出现了与本品治疗相关的严重过敏反应，其中包括4例荨麻疹及1例弥散性皮疹和荨麻疹，发生在本品暴露几小时内。这些患者中，有2例患者停止使用本品0 1例荨麻疹患者在再次开始本品治疗后复发。 光敏相关的不良反应（包括光敏反应、多形性日光疹和晒伤）的发生率在对照药物组、本品100mg组和本品300mg组中分别为0.1％、0.2％和0.2％。 本品比对照药物组更常见的其他不良反应包括： 下肢截肢 在两项针对既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危险因素的2型糖尿病患者的大型、随机、安慰剂对照试验（CANVAS和CANVAS-R）中，观察到服用本品后下肢截肢的风险升高了约一倍。CANVAS和CANVAS-R患者的平均随访时间分别为5.7和2.1年。CANVAS和CANVAS-R的截肢数据请分别见表2和表3（参见注意事项）。 表2：CANVAS截肢情况 (1)基于至少接受过一次截肢的患者人数，而不是截肢总事件数计算了发生率。 (2)患者随访从第1天计算至首次发生截肢事件的日期。有些患者截肢次数超过1次。 表3 CANVAS-R截肢情况 (1)基于至少接受过一次截肢的患者人数，而不是截肢总事件数计算了发生率。 (2)患者随访从第1天计算至首次发生截肢事件的日期。有些患者截肢次数超过1次。 血容量不足相关的不良反应 本品会导致渗透性利尿，从而引起血容量减少。在临床研究中，用本品治疗引起血容量不足相关的不良反应发生率呈剂量依赖性升高（如，低血压、体位性头晕、直立性低血压、晕厥和脱水）。在本品300mg剂量组的患者中观察到了发生率升高。引起血容量不足相关不良反应发生率出现较大升高的三大因素是使用袢利尿剂，中度肾损害（eGFR为30至<60 mL/min/1.73 m2）以及年龄达到或超过75岁（参见表4、用法用量、注意事项和老年用药）。 表4至少出现1次血容量不足相关不良反应的患者比例（汇总8项临床试验结果） (1)包括安慰剂和阳性对照组 (2)患者可能有1种以上风险因素（包括：使用袢利尿剂、中度肾损害、年龄大于或等于75岁） 跌倒 在汇总的9项I临床试验中，本品的平均暴露时间为85周，对照组、本品100mg组和本品300 mg组发生跌倒的患者比例分别为1.3％、1.5％和2.1％观察到患者在使用卡格列净治疗的最初几周内发生跌倒的风险更高。 肾功能损害 本品可引起血清肌酐剂量依赖性升高，并伴随eGFR下降(参见表5)。基线时中度肾损害的患者具有更大的平均变化。 表5在4项安慰剂对照试验和中度肾损害试验的汇总分析中，本品相关的血清肌酐和eGFR变化。 在4项安慰剂对照试验中（基线时患者肾功能正常或轻度损害），至少出现1起显著肾功能下降事件（定义为eGFR小于80 mL/min/1.73 m2且较基线值降低超过30％）的患者比例为：安慰剂组2.1％，本品100mg组2.0％，本品300mg组4.1％。治疗结束时，发生显著肾功能下降事件的比例为：安慰剂组0.5％，本品100mg组0.7％，本品300mg组1.4％0 一项在中度肾损害（基线eGFR为30至<50 mL/min/1.73 m2，平均基线eGFR为39 mL/min/1.73 m2）患者中进行的试验结果显示，至少出现1起显著肾功能下降事件（定义为较基线值降低超过30％）的患者比例为：安慰剂组6.9％，本品100mg组18％，本品300mg组22.5％治疗结束时，发生显著肾功能下降事件的比例为：安慰剂组为4.6％，本品100mg组为3.4％，本品300mg组为2.2％。 在汇总的中度肾损害（基线eGFR为30至<60 mL/min/1.73 m2，平均基线eGFR为48 mL/min/1.73 m2）患者人群中(N=1085)，这些事件的整体发生率比在上述专项试验中低，但与安慰剂组相比，仍然观察到了显著肾功能下降发生次数呈剂量依赖性增加。 本品的使用会引起肾功能相关不良反应的发生率升高（如，血肌酐升高、肾小球滤过率降低、肾损害、急性肾衰竭），尤其常见于中度肾损害患者。 在中度肾损害患者的汇总分析中，肾功能相关不良反应的发生率为：安慰剂组3.7％、本品100mg组8.9％、本品300mg组9.30％肾功能相关不良反应导致的停药发生率为：安慰剂组1.0％、本品100mg组1.2％、本品300mg组1.6％（参见注意事项）。 生殖器真菌感染 在4项安慰剂对照临床试验的汇总分析中，女性生殖器真菌感染（如，霉菌性外阴阴道感染、外阴阴道念珠菌病、外阴阴道炎）在安慰剂组、本品100mg组和本品300mg组的发生率分别为2.8％、10.46％、和11.46％。有生殖器真菌感染史的患者接受本品治疗时更易于出现生殖器真菌感染。既往发生过生殖器真菌感染的女性接受本品治疗时更易引起复发，需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物药物进行治疗。在女性患者中，因生殖器真菌感染而停止药物治疗的比例在安慰剂和本品组分别为0％和0.7％（参见注意事项）。 在4项安慰剂对照临床试验的汇总分析中，男性生殖器真菌感染（例如，念珠菌性龟头炎、包皮龟头炎）在安慰剂组、本品100mg组和本品300mg组的发生率分别为0.7％、4.2％、和3.8％。男性生殖器真菌感染更常发生在未进行包皮环切的男性中，及既往有龟头炎或包皮龟头炎病史的男性中。与对照药物组相比，既往发生过生殖器真菌感染的男性接受本品治疗时更易发生复发感染（本品组占22％，安慰剂组没有），需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物药物进行治疗。在男性患者中，因生殖器真菌感染而停止药物治疗的比例在安慰剂和本品组分别为0％和0.5％。在8项对照试验的汇总分析中，未进行包皮环切的患者接受卡格 列净治疗时有0.3％报告了包茎，其中0.2％需要进行包皮环切来治疗包茎(参见注意事项)。 低血糖 在所有临床试验中，低血糖定义为：被记录为生化低血糖（等于或小于70mg/dL的任何血糖值）的任何事件，不管症状如何。 重度低血糖定义为：低血糖患者发生需要他人帮助恢复、失去知觉或发生癫痫发作等事件（不考虑是否己获得生化记录的低血糖值）。在个别临床试验中，本品与胰岛素或磺脲类药物联合使用时低血糖的发生率会升高（参见表6和注意事项）。 表6对照临床研究中低血糖的发生率（1） (1)意向治疗人群中发生至少1起基于生化记录的低血糖或重度低血糖事件的患者人数 (2)低血糖严重发作被定义为：低血糖患者发生需要他人帮助恢复、失去知觉或发生癫痫发作等事件（不考虑是否已获得生化记录的低血糖值） 骨折 在9项临床试验中对骨折的发生率进行了汇总评估，本品的平均暴露时间为85周。经证实的骨折发生率在对照组、本品100mg组和本品300mg组中分别为1.1、1.4和1.5每100患者年暴露量。最早在开始治疗12周后即观察到骨折，且多为低创性骨折（例如平地跌倒）和上肢骨折（参见注意事项）。 实验室和影像学检查 血清钾升直 在汇总的中度肾功能受损患者（eGRF为45至低于60 mL/min/1.73 m2）(N723)中，血钾升高超过5.4 mEq/L且较基线值变化超过15％的患者人数在安慰剂组、本品100mg组和本品300mg组中所占的百分比分别为5.3％、5.0％和8.8％。重度血钾升高（即，达到或超过6.5 mEq/L）的患者人数在安慰剂组中占0.4％，在本品100mg组中没有，在本品300mg组中占1.3％。 在这些患者中，血钾升高更常见于基线时就出现血钾升高的患者。在有中度肾功能损伤的患者中，约有84％当时正在使用可干扰钾排泄的药物，例如保钾利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂（参见注意事项）。 血清镁增加 在本品开始治疗的早期阶段（6周内）观察到了剂量相关的血清镁增加，并在这个治疗过程中持续升高。在4项安慰剂对照试验的汇总分析中，血清镁水平变化的平均百分比在本品100mg组和本品300mg组分别为8.1％和9.3％，而安慰剂组为-0.6％。在中度肾损害患者的试验中，血清镁水平在安慰剂组、本品100mg组和本品300mg组分别增加0.2％、9.2％和14.8％。 血清磷增加 在本品治疗中观察到了剂量相关的血清磷增加。在4项安慰剂对照试验的汇总分析中，血清磷水平变化的平均百分比在本品100mg组和本品300mg组分别为3.6％和5.1％，安慰剂组为1.5％。在中度肾损害患者的试验中，平均血清磷水平在安慰剂组、本品100mg组和本品300mg组中分别增加1.2％、5.0％和9.3％。 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（非-HDL-C）升高 在4项安慰剂对照试验的汇总分析中，在本品治疗的患者中观察到了剂量相关的LDL-C增加。与安慰剂组相比，本品100mg组和本品300mg组LDL-C较基线的平均变化（百分数变化）分别为4.4 mg/dL(4.5％)和8.2mg/dL(8.0％)。所有治疗组中的平均基线LDL-C水平范围为104至110 mg/dL（参见注意事项）。 本品治疗时观察到剂量相关非HDL-C升高。与安慰剂组相比，本品100mg组和本品300mg组非HDL-C较基线的平均变化（百分数变化）分别为2.1mg/dL(1.5％)和5.1mg/dL(3.6％)。所有治疗组中的平均基线非HDL-C水平范围为140至147 mg/dL。 血红蛋白升高 在4项安慰剂对照试验的汇总分析中，血红蛋白较基线的平均变化（百分数变化）：安慰剂组为-0.18 g/dL(-1.1％)，本品100mg组为0.47 g/dL(3.5％)，本品300mg组为0.51 g/dL (3.8％)。所有治疗组中的平均基线血红蛋白水平约为14.1 g/dL。在治疗结束时，血红蛋白水平高于正常值上限的患者数量在安慰剂组、本品100mg组和本品300mg组所占的百分比分别为0.8％、4.0％和2.7％。 骨密度降低 一项在714例老年患者（平均年龄64岁）中进行的临床试验中，使用双能X光吸收法对骨密度(BMD)的降低情况进行了测量。在2年时间内，与安慰剂组相比，本品100 mg组和本品300 mg组全髋关节BMD分别降低了0.9％和1.2％，腰椎BMD分别降低了0.3％和0.7％此外，与安慰剂组相比，这两个剂量组的股骨颈BMD均降低了0.1％，本品300 mg组的前臂远端BMD降低了0.4％，而本品100 mg组的前臂远端BMD无变化。 上市后经验 在本品批准后使用期间发现了其他不良反应。因为这些不良反应均来自于自发报告且报告的人群规模不确定，所以通常不能准确估计其发生率，也不能确定其与药物暴露的因果关系。 ? 酮症酸中毒（参见注意事项） ? 急性肾损伤和肾功能受损（参见注意事项） ? 过敏反应、血管性水肿（参见注意事项） ? 尿脓毒症和肾盂肾炎（参见注意事项）

尚不明确

对怡可安有严重过敏反应史的人群，如过敏反应或血管性水肿（参见注意事项）。 重度肾损害（eGFR低于30mL/min/1.73m2）、晚期肾脏疾病患者(ESRD)或正在接受透析的患者（参见注意事项、用法用量）。

活性成分：德谷胰岛素和门冬胰岛素（采用重组 DNA 技术，利用酿酒酵母制成）。1ml 溶液含有100 单位德谷胰岛素和门冬胰岛素，其比值为 70/30（相当于 2.56mg 德谷胰岛素和 1.05mg 门冬胰岛素）。每支笔芯装有 3ml 溶液，含有 300 单位德谷胰岛素和门冬胰岛素。德谷胰岛素化学名称：赖氨酸 B29（Nε-羧基十五烷酰-γ-谷氨酰）去（B30）人胰岛素德谷胰岛素化学结构式： 分子式：C274H411N65O81S6 分子量：6103.97 门冬胰岛素化学名称：AspB28 人胰岛素 门冬胰岛素化学结构式： 分子式：C256H381N65O79S6 分子量：5825.63 辅料：甘油、间甲酚、苯酚、氯化钠、醋酸锌、盐酸（用于调节 pH 值）、氢氧化钠（用于调节 pH值）、注射用水。

主要成分：卡格列净

本品应为无色液体，无浑浊，基本不含微粒物质。

怡可安为黄色胶囊形薄膜衣片。除去包衣后应显白色。

尚不明确

下肢截肢 在两项针对既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危险因素的2型糖尿病患者的大型、随机、安慰剂对照试验（CANVAS和CANVAS-R）中，观察到服用怡可安后下肢截肢的风险升高了约一倍。在CANVAS试验中，接受怡可安治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者每年发生的截肢数分别为每1000例患者中有5.9例和2.8例。在CANVAS-R试验中，接受怡可安治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者每年发生的截肢数分别为每1000例患者中有7.5例和4.2例。在100mg和300mg每天一次给药剂量方案中均观察到下肢截肢风险。CANVAS和CANVAS-R 的截肢数据分别显示在表2和表3(参见不良反应)。 脚趾和足中部位的截肢（在两项试验中，140例截肢的患者中有99例接受了怡可安治疗）最常见；但是也观察到了膝盖以上或膝盖以下腿部截肢的情况（在两项试验中，140例截肢的患者中有41例接受了怡可安治疗）。少数患者多次截肢，或涉及双下肢。 下肢感染、坏疽和糖尿病性足部溃疡是最常见的导致截肢的诱发医学事件。既往有截肢病史、外周血管病变和神经病变的受试者截肢风险。 在开始怡可安用药前，应考虑到患者病史中可能增加截肢风险的因素，例如既往截肢史、外周血管病变和神经病变，以及糖尿病性足部溃疡。需要向患者强调（或说明）采取常规预防性足部护理的重要性。监测服用怡可安的患者是否出现以下体征和症状：下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新发疼痛或触痛、疮或溃疡，如果出现这些并发症应停服怡可安。 低血压 怡可安可致血容量减少。开始怡可安治疗后，患者可能出现症状性低血压（参见不良反应），特别是肾损害患者(eGFR<60mL/min/1.73m2)、老年患者、接受利尿剂或使用干扰肾素一血管紧张素．醛固酮系统药物（如：血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂[ARB]）的患者，或收缩压较低的患者。具有一种或多种这些特征的病人在开始怡可安治疗前，应评估血容量状态并进行纠正。治疗开始后监测体征和症状。 酮症酸中毒 酮症酸中毒是一种严重危及生命的病症，需要紧急住院治疗。上市后药物监测发现，在使用包括怡可安在内的钠一葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂进行治疗的1型和2型糖尿病患者中已有酮症酸中毒报告。使用怡可安的患者中报告了酮症酸中毒致死事件。怡可安不适用于1型糖尿病患者的治疗。 对于使用怡可安治疗且存在符合重度代谢性酸中毒的体征和症状的患者，无论其血糖水平如何，均应评估其酮症酸中毒的可能性，因为即使血糖水平低于250mg/dL，仍可能存在与怡可安有关的酮症酸中毒。如果疑似酮症酸中毒，应停用怡可安并对患者进行评估，并且应立即进行治疗。治疗酮症酸中毒可能需要使用胰岛素、液体和碳水化合物替代品。 在许多上市后报告，特别是1型糖尿病患者的报告中，由于患者的血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的一般预期值（常低于250mg/dL），所以未能立即诊断出酮症酸中毒，以致延误了治疗。酮症酸中毒的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸短促。在一些（但并非所有）病例中，发现的酮症酸中毒易感因素包括胰岛素剂量减少、急性发热性疾病、疾病或手术引起的热量摄入减少、提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病、胰腺炎史或胰腺手术史）和酒精滥用。 在开始怡可安治疗前，应考虑患者医疗史中是否存在酮症酸中毒易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰岛素缺乏、热量限制和酒精滥用。在使用怡可安治疗的患者中，若存在已知易发生酮症酸中毒的临床状况（例如因急性疾病或手术而长期禁食），应考虑监测酮症酸中毒，必要时暂停治疗。 急性肾损伤和肾功能受损 怡可安可导致血管内血容量减少（参见注意事项）。在接受怡可安的患者中，有急性肾损伤的上市后报告，其中一些患者需要住院和透析；一些报告中患者的年龄小于65岁。 在开始怡可安治疗前，应考虑可能导致患者出现急性肾损伤的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心脏衰竭及合并用药（利尿剂、ACE抑制剂、ARB、NSAID）。若发生经口进食减少（如急性疾病或禁食）或体液流失（如胃肠道疾病或暴露于高温环境），考虑暂停怡可安治疗；监测患者是否出现急性肾损伤的体征和症状。如果出现急性肾损伤，立即停用怡可安并采取相应治疗。 怡可安可增加血清肌酐水平和降低eGFR。血容量过低患者更容易受这些变化影响。开始怡可安治疗后，患者可能会出现肾功能异常（参见不良反应）。在开始怡可安治疗前，应评估肾功能，并在治疗开始后定期进行评估。对于eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者，建议进行更频繁的肾功能监测。如果eGFR低于或者持续低于45mL/min/1.73m2时，不建议使用怡可安。eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用怡可安（参见用法用量、禁忌）。 高钾血症 怡可安可能导致高钾血症。中度肾损害患者使用干扰钾排泄药物（如，保钾利尿药）或干扰肾素．血管紧张素一醛固酮系统药物可增加发生高钾血症的风险（参见不良反应）。 肾损害患者和由于药物或其他医学情况导致易患高钾血症的患者，在开始怡可安治疗后，定期监测其血清钾水平。 尿脓毒症和肾盂肾炎 上市后监测数据显示，在使用包括怡可安在内的SGLT2抑制剂进行治疗的患者中已有严重尿路感染的报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎。使用SGLT2抑制剂进行治疗可增加尿路感染风险。应评估患者是否存在尿路感染的体征和症状，若存在，应立即给予治疗（参见不良反应）。 低血糖与联合使用胰岛素和胰岛素促泌剂 己知胰岛素和胰岛素促泌剂可引起低血糖。当与胰岛素和胰岛素促泌剂联用时，怡可安可能增加低血糖风险（参见不良反应）。因此，当与怡可安联合用药时，应考虑降低胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量，以降低低血糖风险。 生殖器真菌感染 怡可安会增加生殖器真菌感染的风险。有生殖器真菌感染史的患者或未进行包皮环切的男性更易发生生殖器真菌感染（参见不良反应）。进行适当监测和治疗。 过敏反应 接受怡可安治疗的患者中，有过敏反应（包括血管性水肿和过敏反应）的报告；这些反应通常发生在开始怡可安治疗后的几个小时至几天内。如发生过敏反应，应停止使用怡可安，给予治疗并进行监测，直至体征和症状消退(参见不良反应、禁忌)。 骨折 鉴于在使用怡可安的患者中曾观察到骨折风险增加，且最早在开始治疗12周后即发生，故在开始怡可安治疗前，应考虑可增加骨折风险的因素（参见不良反应）。 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高 怡可安治疗中出现了剂量相关的LDL-C升高（参见不良反应）。开始怡可安治疗后，应监测LDL-C水平，在适当的时候给予治疗。 大血管病变结局 尚无明确I临床研究证据证明怡可安能够降低大血管病变风险。 请置于儿童不宜拿到处。