诺和佳 德谷门冬双胰岛素注射液

用于治疗成人2型糖尿病。

本品配合饮食和运动治疗，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。

用量 本品为可溶性胰岛素产品，含有基础德谷胰岛素和速效餐时门冬胰岛素。 德谷门冬双胰岛素可随主餐每日一次或每日两次给药。在进行每日一次给药时，如需要，可改变给药时间，只要本品随最大一餐给药即可。 包括德谷门冬双胰岛素在内，胰岛素类似物的效价均以单位表示。一（1）单位本品相当于1国际单位人胰岛素、1单位甘精胰岛素、1单位地特胰岛素或1单位双相门冬胰岛素。 本品可单独给药，也可与口服抗糖尿病药物联合使用，或与餐时胰岛素联合使用（参见[临床试验]）。 德谷门冬双胰岛素应根据患者的个体需要给药。建议主要根据空腹血糖水平调整剂量。 如果患者的体力活动增多、常规饮食改变或伴随其他疾病，则需调整剂量。 给药时间的灵活性 德谷门冬双胰岛素可灵活变动胰岛素的给药时间，只要随主餐给药即可。 如果忘记给药，建议在当天下一次主餐时补充漏掉的剂量，此后恢复平时的给药方案。患者不得为了弥补遗漏剂量而进行额外给药。 起始治疗 推荐的每日总起始剂量为10单位，餐时给药，随后进行个体化剂量调整。 从其他胰岛素药品的转换使用 改用本品期间及后续数周内建议密切监测血糖。可能需要调整联合使用的速效或短效胰岛素药品或其他伴随的抗糖尿病治疗药物的剂量和给药时间。 从每日一次基础或预混胰岛素治疗进行转换的患者，可等剂量转换为每日一次德谷门冬双胰岛素，其总剂量与患者此前每日胰岛素总剂量相同。 从每日一次以上基础或预混胰岛素治疗进行转换的患者，可等剂量转换为每日两次德谷门冬双胰岛素，其总剂量与患者此前每日胰岛素总剂量相同。 患者从基础/餐时胰岛素治疗转换为德谷门冬双胰岛素治疗，则剂量的转换需要基于个体需要进行。通常患者以相同单位数量的基础胰岛素剂量开始治疗。 特殊人群 老年患者（≥65岁） 老年患者可使用本品。应强化血糖监测，并进行个体化的胰岛素剂量调整（参见[药代动力学]）。 肾功能和肝功能损害 德谷门冬双胰岛素可用于肾功能损害和肝功能损害的患者。应加强血糖监测，并进行个体化的胰岛素剂量调整（参见[药代动力学]）。 给药方法 本品仅供皮下注射使用。 本品不得静脉注射给药，静脉注射给药可能引起严重低血糖。 本品不得肌肉注射，肌肉注射给药可能改变药物吸收。 本品不得在胰岛素输注泵中使用。 不得使用注射器从预填充注射笔的笔芯吸取本品进行注射给药。 德谷门冬双胰岛素可于腹壁、上臂或大腿皮下注射。注射部位应始终在相同区域内轮换，以降低脂肪代谢障碍的风险。 应指示患者始终使用新的针头。胰岛素注射笔针头的重复使用会增加针头堵塞的风险，这可以导致给药剂量不足或用药过量。如果针头堵塞，患者应按照随附的包装说明书中的使用说明进行处理（参见使用、操作和处理说明）。 本品装于笔芯?（Penfill?）内，与诺和诺德胰岛素给药装置和诺和针? 注射针头配合使用。 使用、操作和处理说明 该笔芯?（Penfill?）应与诺和诺德给药装置（重复使用注射笔，不包含在本包装内）和诺和针? 配合使用。 务必遵守给药装置随附的操作指南。 笔芯?（Penfill?）仅供一人专用。笔芯不得再灌装。 如注射液不呈澄清和无色，切勿使用。 本品冷冻后不得使用。 每次应使用新针头。针头不得重复使用。每次注射后，患者应丢弃针头。 如针头堵塞，患者应按照随附的包装说明书中的使用说明进行处理。 按照当地法规对废弃物进行处置。 详细的使用说明请参见操作指南。

一般建议：用本品进行降糖治疗时，应根据患者目前的治疗方案、治疗的有效程度、对药物的耐受程度给予个体化的剂量，但不能超过磷酸西格列汀100 mg和二甲双胍2000 mg的每日最大推荐剂量。 通常的给药方法是每日两次，餐中服药，并且在增加药物剂量时应当逐渐增量以减少二甲双胍相关的胃肠道副作用。 剂量推荐：根据患者目前的治疗方案来决定本品的初始剂量。每日服药两次，餐中服药。可供选择的药物剂量有：50mg西格列汀/500mg盐酸二甲双胍；50mg西格列汀/850mg盐酸二甲双胍。 对于单独服用二甲双胍血糖控制不佳的患者： 本品的初始剂量应当提供西格列汀的剂量为50mg每日两次（每日总剂量100mg）再加上目前正在服用的二甲双胍的剂量。 对于正同时接受西格列汀和二甲双胍治疗，现需要更换治疗方案的患者： 本品的初始剂量可根据患者目前正在服用的西格列汀和二甲双胍的剂量选择。

安全性特征总结 治疗期间最常报告的不良反应为低血糖（参见下文的“部分不良反应的描述”）。 不良反应列表 下列不良反应基于临床试验数据，并依照MedDRA系统器官分类予以归类。频率类别依据下列惯例进行定义：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100～<1/10）；偶见（≥1/1000～<1/100）；罕见（≥1/10000～<1/1000）；十分罕见（<1/10000）以及未知（不能根据现有数据予以估计）。 部分不良反应的描述 免疫系统异常 胰岛素制剂可能会引发变态反应。胰岛素本身或其辅料引起的速发型变态反应可能危及生命。 本品治疗很少报告超敏反应（表现为唇舌肿胀、腹泻、恶心、疲劳和瘙痒）和荨麻疹。 低血糖 如果胰岛素的给药剂量远高于胰岛素的需要量，则可能会发生低血糖。严重低血糖可能会引起意识丧失和/或惊厥，并且可能会导致大脑功能暂时或永久性受损，甚至造成死亡。低血糖症状通常突然发生，包括冷汗、皮肤冰凉和苍白、疲劳、紧张不安或颤抖、焦虑、异常疲倦或虚弱、意识错乱、难以集中注意力、嗜睡、极度饥饿、视力变化、头痛、恶心和心悸。 脂肪代谢障碍 注射部位可能会发生脂肪代谢障碍（包括脂肪增生和脂肪萎缩）。在特定注射区域持续轮换注射部位有助于降低这些反应的风险。 注射部位反应 已有接受本品治疗的患者发生注射部位反应（包括注射部位血肿、疼痛、出血、红斑、结节、肿胀、变色、瘙痒、热感和注射部位肿块）。这些反应通常为轻度和一过性，并且通常在继续治疗期间消退。 体重增加 使用本品在内的胰岛素产品治疗，可发生胰岛素合成代谢作用所致的体重增加。在2型糖尿病患者的临床试验中，患者体重平均增加1.6kg。 外周水肿 包括本品在内的胰岛素可能引起钠潴留和水肿。在2型糖尿病患者的临床试验中，1.8％的患者发生了外周水肿。 免疫原性 与所有治疗用蛋白类产品一样，胰岛素治疗可能引起抗胰岛素抗体形成。抗体形成检测高度依赖于分析方法的灵敏度和特异度，并且可能受若干因素影响，例如分析方法学、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。出于上述原因，本品抗体阳性率与其他研究中的抗体阳性率或其他产品抗体阳性率之间的比较可能会引起误解。 门冬胰岛素抗体 既往未使用过胰岛素的成人2型糖尿病患者的研究显示，在接受本品每日1次治疗的患者中，12.5％的患者在研究期间至少检出一次抗门冬胰岛素抗体阳性，其中9.1％的患者基线时即为阳性。在既往使用过胰岛素的成人2型糖尿病患者中进行的一项为期26周的研究显示，在接受本品每日2次治疗的患者中，21.5％的患者在研究期间至少检出一次抗门冬胰岛素抗体阳性，其中15.4％的患者基线时即为阳性。 德谷胰岛素抗体 一项在既往未使用过胰岛素的成人2型糖尿病患者中进行的26周研究显示，在接受本品每日1次治疗的患者中，5.3％的患者在基线时抗德谷胰岛素抗体阳性，15.5％的患者在研究期间至少有一次检出抗德谷胰岛素抗体形成。一项在既往使用过胰岛素的成人2型糖尿病患者中进行的26周研究显示，在接受本品每日2次治疗的患者中，52.5％的患者在基线时抗德谷胰岛素抗体阳性，6.7％的患者在研究期间至少有一次检出抗德谷胰岛素抗体形成。在临床试验中，抗德谷胰岛素抗体阳性的患者中99.4％～100％也呈现抗人胰岛素抗体阳性。 其他特殊人群 根据临床试验获得的结果，未提示在老年患者及肾功能或肝功能损害患者中观察到的不良反应的频率、类型和严重程度与一般人群的广泛用药经验存在差异。 禁忌： 对德谷胰岛素、门冬胰岛素或本品中任何辅料过敏者。 注意事项： 低血糖 漏餐或无计划的剧烈体育运动可能会引起低血糖。 如果胰岛素的给药剂量远高于胰岛素的需要量，则可能会发生低血糖。（参见[药物相互作用]、[不良反应]和[药物过量]）。 如患者的血糖控制有极大改善（例如：通过胰岛素强化治疗），其低血糖的常见先兆征象可能会改变，须相应告知这些患者。长期糖尿病患者的常见先兆征象可能会消失。 伴随疾病，特别是感染和发热，通常可增加患者的胰岛素需要量。肾脏、肝脏的伴随疾病或累及肾上腺、垂体或甲状腺的疾病，可能需要改变胰岛素剂量。 与其他基础胰岛素药品或胰岛素药品一样，本品的长效作用可能会延迟低血糖的恢复。 高血糖 重度高血糖建议给予速效胰岛素。 需使用胰岛素的患者如给药剂量不足和/或终止治疗可能会引起高血糖，并且可能会引起糖尿病酮症酸中毒。此外，伴随疾病（特别是感染）可能会引起高血糖，从而使胰岛素的需要量增加。 通常，高血糖的最初症状在数小时或数天内逐渐出现。这些症状包括口渴、尿频、恶心、呕吐、嗜睡、皮肤干燥潮红、口干、食欲减退以及呼气丙酮味。在某些情况下，未经治疗的高血糖事件可能会引起糖尿病酮症酸中毒，这可能危及生命。 从其他胰岛素药品改用本品 患者改用不同类型、品牌或生产商的胰岛素必须在严密的医疗监测下进行，可能需要更改剂量。 噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合治疗 当噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合使用时，已有心力衰竭事件的报告，特别是具有心力衰竭风险因素的患者。如果考虑噻唑烷二酮类药物与本品联合使用，应予以注意。如采用联合用药，应观察患者心力衰竭、体重增加和水肿的体征及症状。如发生心脏症状的加重，应停止使用噻唑烷二酮类药物。 眼部异常 胰岛素强化治疗后，血糖控制突然改善可能会引发糖尿病视网膜病变暂时恶化，而血糖控制的长期改善可降低糖尿病视网膜病变进展的风险。 避免用药错误 务必指导患者在每次注射前检查胰岛素标签，以免不慎将本品与其他胰岛素药品相互混淆。 患者必须确认注射笔的剂量计数器上调定的单位。因此，自行注射的患者必须能阅读注射笔上的剂量计数器。务必指导盲人或视力不佳的患者向其他视力良好并接受过胰岛素装置使用培训的人员获取帮助。 如果针头堵塞，患者应按照随附的包装说明书中的使用说明进行处理（参见使用、操作和处理说明）。 低钾血症 包括本品在内的所有胰岛素药品均会引起钾离子从细胞外转移至细胞内，可能导致低钾血症。未经治疗的低钾血症可能引起呼吸麻痹、室性心律失常和死亡。如果提示患者有低钾血症的风险（例如使用可降低血钾的药物，使用对血清钾离子浓度敏感药物的患者），应监测钾离子水平。 钠 每剂本品含不足1mmol钠（23mg），即基本上“无钠”。 运动员慎用 对驾驶和操作机械能力的影响 本品对驾驶和操作机械能力没有影响或其影响可忽略。 但是，患者的注意力和反应能力可能会受到低血糖的影响。在这些能力特别重要的情况下（如驾驶汽车或操作机器时），可能会存在风险。 应告知患者采取预防措施，以免在驾驶时发生低血糖。这对于低血糖先兆征象已减少或对于先兆征象的感知缺失或者低血糖频繁发作的患者来说尤为重要。这些情况下应考虑是否适合驾驶。 配伍禁忌 本药品不得与任何其他药品混合。 添加到本品中的物质可能导致德谷胰岛素和/或门冬胰岛素的降解。 本品不得添加到输注液体中。

临床试验经验 因为临床试验是在不同条件下进行的，因此，不能将一个药物在临床试验中所观察到的不良反应发生率与另一药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且临床试验中不良反应的发生率也不一定能反映临床实践中不良反应的发生率。 西格列汀和二甲双胍联合治疗 初始联合治疗 在一项为期24周的安慰剂对照析因设计试验中，患者的初始治疗方案为西格列汀50mg，每日两次，联合使用二甲双胍500mg或1000mg，每日两次，联合治疗组患者中发生率≥5%（并且发生率大于接受安慰剂治疗的患者）的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）可参见表1。 表1 西格列汀和二甲双胍初始联合治疗: 联合治疗组患者中发生率≥5%（并且发生率超过接受安慰剂治疗的患者）的不良反应 　　 患者数量(%) 安慰剂 西格列汀 100mg q.d. 二甲双胍 500或1000mg b.i.d. ?? 西格列汀 50 mg b.i.d. + 二甲双胍 500或1000 mg b.i.d. ?? N = 176 N = 179 N = 364 N = 372 腹泻 7(4.0) 5(2.8) 28(7.7) 28(7.5) 上呼吸道感染 9(5.1) 8(4.5) 19(5.2) 23(6.20 头痛 5(2.8) 2(1.1) 14(3.8) 22(5.9)意向治疗人群 将接受较低或较高剂量二甲双胍的患者数据进行汇总。 二甲双胍基础上添加西格列汀的联合治疗 在一项为期24周的安慰剂对照试验中，二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者随机添加西格列汀或安慰剂治疗。其中464例接受二甲双胍治疗的患者添加了西格列汀100mg，每日一次的治疗，237例患者接受了二甲双胍加安慰剂治疗。磷酸西格列汀每日100mg在接受二甲双胍单药治疗的2型糖尿病患者中具有良好的耐受性。在接受西格列汀和二甲双胍治疗的患者中，不良事件的总体发生率与接受安慰剂和二甲双胍治疗的患者相似。在西格列汀与二甲双胍联合治疗组中没有发生率≥5%（并且发生率高于安慰剂加二甲双胍治疗组患者）的不良反应（无论研究者对因果关系的评估结果如何）。 低血糖和胃肠道不良事件 两项安慰剂对照试验研究了西格列汀和二甲双胍联合治疗。 联合治疗组患者报告的低血糖（无论研究者对发生低血糖的原因如何评定）与二甲双胍+安慰剂治疗组的患者发生率相近。研究中低血糖不良事件根据所有症状性低血糖的报告确定；不需要同时测量血糖水平。 在接受西格列汀和二甲双胍联合治疗的患者中，预定的胃肠道不良事件的发生率与接受二甲双胍单药治疗的患者相似。 西格列汀与二甲双胍和格列美脲联合治疗 在一项为期24周的安慰剂对照试验中，接受格列美脲≥4mg/天和二甲双胍≥1500mg/天治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机添加西格列汀100mg/天和安慰剂治疗（磷酸西格列汀，N=116；安慰剂，N=113）。在接受磷酸西格列汀治疗的患者中发生率≥5%（并且比接受安慰剂患者更常见）的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是：低血糖（表3）和头痛(6.9%, 2.7%)。 西格列汀与二甲双胍和罗格列酮联合治疗 在一项安慰剂对照的研究中，磷酸西格列汀100 mg做为添加治疗用于接受二甲双胍和罗格列酮治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者（磷酸西格列汀，N=181；安慰剂，N=97）。第18周，西格列汀治疗组的患者（N=170）中报告发生率≥ 5%且比接受安慰剂患者(N=92)更常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是：上呼吸道感染（磷酸西格列汀，5.5%；安慰剂，5.2%）和鼻咽炎(6.1%, 4.1%)。第54周，西格列汀治疗组的患者中报告发生率≥5%且比接受安慰剂患者更常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是：上呼吸道感染（磷酸西格列汀，15.5%；安慰剂，6.2%）、鼻咽炎(11.0%，9.3%)、周围性水肿(8.3%，5.2%)以及头痛(5.5%，4.1%)。 西格列汀与二甲双胍和胰岛素联合治疗 在一项24周安慰剂对照的研究中，磷酸西格列汀100 mg做为添加治疗用于接受二甲双胍（≥1500mg/日）和胰岛素治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者。在接受磷酸西格列汀治疗的患者中发生率≥5%且比接受安慰剂患者(N=233)更常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是低血糖（参见表3）。 低血糖 当磷酸西格列汀和二甲双胍联用与磺酰脲类或胰岛素同时给药时，报告至少一次低血糖不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）的患者百分比高于安慰剂和二甲双胍与磺酰脲类或胰岛素同时给药观察到的百分比（参见表2） 表2 安慰剂对照临床研究中磷酸西格列汀和二甲双胍联用与格列美脲或胰岛素同时给药，低血糖的发生率和比例?（无论研究者对因果关系的评估如何） 添加至格列美脲+ 二甲双胍（24周） 磷酸西格列汀100 mg + 二甲双胍+ 格列美脲 安慰剂+ 二甲双胍+ 格列美脲 　　 N = 116 N = 113 总体（%） 19(16.4) 1(0.9) 发生率（事件/患者-年）? 0.82 0.02 重度（%） 0(0.0) 0(0.0) 添加至胰岛素+ 二甲双胍（24周） 磷酸西格列汀100 mg + 二甲双胍+ 胰岛素 安慰剂+ 二甲双胍+ 胰岛素 　　 N =229 N =233 总体（%） 35(15.3) 19(8.2) 发生率（事件/患者-年）? 0.98 0.61 重度（%） 1(0.4) 1(0.4) ?低血糖的不良反应是根据全部有症状的低血糖报告；不需要当时的血糖测量结果：意向治疗人群。 ?基于事件总数（即一例患者可能有多例事件）。 在磷酸西格列汀和二甲双胍和罗格列酮联合治疗的研究中，在添加磷酸西格列汀的18周治疗期间，患者低血糖的总体发生率为2.2%，在添加安慰剂的患者中为0.0%。在54周期间，添加磷酸西格列汀的患者中低血糖的总体发生率为3.9%，在添加安慰剂的患者中为1.0%。 胰腺炎 在19项包含10,246名随机接受西格列汀每日100mg(N=5429)或相应的（活性或安慰剂）对照(N=4817)治疗的患者数据的双盲临床试验的汇总分析中，每个治疗组中急性胰腺炎的发生率均为0.1/100患者-年（西格列汀治疗组共计4708患者-年中，4名患者出现一次不良事件，对照组共计3942患者-年中，4名患者出现一次不良事件）（参见注意事项，胰腺炎）。 在西格列汀和二甲双胍联合治疗下，生命体征或心电图（包括QTc间期）未出现有临床意义的变化。 西格列汀二甲双胍复方制剂中各活性成分的不良反应 西格列汀的已知不良反应 在西格列汀单药治疗的患者中发生率≥5%且比接受安慰剂患者更常见的不良事件（不考虑研究者对因果关系的评估）是鼻咽炎。 二甲双胍的已知不良反应* 开始二甲双胍治疗后最常见(>5%)的已确定不良反应是腹泻、恶心/呕吐、胃肠胀气、腹部不适、消化不良、衰弱和头痛。其他少见者为大便异常、低血糖、肌痛、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感样症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收，但极少引起贫血。本品在治疗剂量范围内，引起乳酸性酸中毒罕见。 上市后经验： 在本品或其成分之一西格列汀上市使用后，有如下其他的不良反应报告。这些不良反应可见于本品或西格列汀单药治疗和/或与其它降血糖药联合治疗。由于这些反应由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。 过敏反应，包括过敏症、血管性水肿、疹、风疹、皮肤血管炎和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征（参见禁忌和注意事项，磷酸西格列汀，过敏反应）；急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性和坏死性胰腺炎（参见注意事项，胰腺炎）；肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭（有时候需要透析）（参见禁忌和注意事项）；上呼吸道感染；肝酶水平升高；便秘；呕吐；头痛；关节痛；肌痛；肢体疼痛；背痛。 实验室检查 磷酸西格列汀 在接受西格列汀和二甲双胍治疗的患者中实验室不良反应的发生率(7.6%)与接受安慰剂和二甲双胍治疗的患者(8.7%)相似。在大多数但不是所有研究中，由于嗜中性粒细胞小幅度增加，观察到白细胞计数出现小幅度增加（相对于安慰剂，白细胞的差异大约为200细胞/μL；白细胞的基线平均值大约为6600细胞/μL）。实验室参数的变化被视为没有临床意义。 盐酸二甲双胍 在二甲双胍的一项为期29周的对照试验中，在大约7%的患者中观察到既往正常的维生素B12血清浓度降低到正常水平以下，但没有临床表现。这种维生素B12水平的下降可能是由于二甲双胍干扰了B12-内因子复合物吸收B12所致，然而，该现象伴有贫血非常罕见。停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解（参见注意事项－盐酸二甲双胍）。

尚不明确

本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）的禁忌包括： 1.肾病或肾功能异常，即血清肌酐水平≥1.5mg/dl（男性）、≥1.4mg/dl（女性），或肌酐清除率异常，这些情况也有可能是由循环衰竭（休克）、急性心肌梗死和败血症引起。 2.已知对磷酸西格列汀、盐酸二甲双胍或本品的任何其它成分过敏（参见注意事项，磷酸西格列汀，过敏反应和不良反应，上市后经验）。 3.急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒在内，无论是否伴有昏迷。 对于接受影像学检查需要血管内注射含碘造影剂的患者，应暂时停止本品治疗，因为这类造影剂可能造成急性肾功能改变（参见注意事项：盐酸二甲双胍）。

活性成分：德谷胰岛素和门冬胰岛素（采用重组 DNA 技术，利用酿酒酵母制成）。1ml 溶液含有100 单位德谷胰岛素和门冬胰岛素，其比值为 70/30（相当于 2.56mg 德谷胰岛素和 1.05mg 门冬胰岛素）。每支笔芯装有 3ml 溶液，含有 300 单位德谷胰岛素和门冬胰岛素。德谷胰岛素化学名称：赖氨酸 B29（Nε-羧基十五烷酰-γ-谷氨酰）去（B30）人胰岛素德谷胰岛素化学结构式： 分子式：C274H411N65O81S6 分子量：6103.97 门冬胰岛素化学名称：AspB28 人胰岛素 门冬胰岛素化学结构式： 分子式：C256H381N65O79S6 分子量：5825.63 辅料：甘油、间甲酚、苯酚、氯化钠、醋酸锌、盐酸（用于调节 pH 值）、氢氧化钠（用于调节 pH值）、注射用水。

本品为复方制剂，其组份为磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍。 化学名称：7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐(1：1)一水合物 分子式：C16H15F6N5O·H3PO4·H2O 分子量：523.32

本品应为无色液体，无浑浊，基本不含微粒物质。

本品为粉红色异形薄膜衣片，除去包衣后显白色。

尚不明确

本品不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。 胰腺炎：在上市后经验中，接受西格列汀二甲双胍治疗的患者中曾报道了急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性或坏死性胰腺炎（参见不良反应，上市后经验）。由于这些报告由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。在开始西格列汀二甲双胍治疗后必须仔细观察患者的症状和体征。若怀疑胰腺炎，必须立即停用本品并给予相应的治疗。目前尚未在既往有胰腺炎病史的患者中进行西格列汀二甲双胍的研究。目前还不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用西格列汀二甲双胍是否会增加胰腺炎发生的风险。必须将急性胰腺炎的特征性症状告知患者：持续性、重度腹痛。 监测肾功能：已知二甲双胍和西格列汀都主要通过肾脏排泄。随着肾功能损害程度加重，二甲双胍在体内蓄积和乳酸酸中毒的发生风险相应增加。因此血清肌酐水平超过其年龄相应的正常值上限的患者，不能服用本品。对于高龄患者，应当谨慎调整本品的剂量，用最低药物剂量达到适当的血糖控制效果，因为年龄的增加是与肾功能降低相关的。 已有关于肾功能恶化的上市后报告，包括急性肾衰竭，有时需要透析。在开始本品治疗前应当先评价患者的肾功能并确保肾功能正常，开始服药后每年至少检查一次肾功能。对于估计肾功能正在恶化的患者，尤其是老年人，应当经常检查肾功能，一旦发现肾功能损害时应立即停止本品治疗。 磷酸西格列汀：过敏反应：在接受本品成分之一西格列汀治疗的患者中，曾出现严重的过敏反应的上市后报告。这些不良反应包括过敏症、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征。这些不良反应在开始西格列汀治疗后3个月内发生，其中部分报告见于首次给药后。如果怀疑过敏反应，必须停止本品治疗，评估导致不良事件的其它潜在原因并开始针对糖尿病的其他治疗。（参见禁忌和不良反应，上市后经验。） 盐酸二甲双胍：乳酸酸中毒∶乳酸酸中毒是一种罕见但严重的代谢系统并发症，可以在本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）治疗过程中因为二甲双胍的蓄积而发生；一旦发生，致死率在50%左右。乳酸酸中毒的发生还与许多病理生理情况有关，包括糖尿病以及任何导致组织严重灌注不足和低氧的状况。乳酸酸中毒的临床特点为：血乳酸水平升高(>5mmol/L)、血pH值下降、电解质紊乱伴阴离子间隙增高以及乳酸/丙酮比率增高。如果导致乳酸酸中毒的原因是二甲双胍，此时二甲双胍血浆水平一般会>5μg/mL。 据文献记录，接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒的发生率是非常低的（约0.03例/1000患者/年，其中死亡病例约0.015例/1000患者/年）。临床试验中每年有2万多例患者接受二甲双胍治疗，没有发生乳酸酸中毒的报告。报告的乳酸酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的糖尿病患者身上，包括肾脏本身疾病和肾脏低灌注的患者，且这些患者往往还患有其它内科/外科疾病，服用了多种伴随药物。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者发生乳酸酸中毒的危险性增高，尤其是那些非稳定性或急性充血性心力衰竭的患者，这些患者组织发生灌注不足和低氧血症的危险性高于常人。患者肾功能不全的程度越重、年龄越大，发生乳酸性酸中毒的危险性越高。因此，如果能够定期监测服用二甲双胍患者的肾功能并将二甲双胍调整到最低有效剂量，则患者发生乳酸酸中毒的危险性将大大降低。老年患者在治疗时尤其应当注意监测肾功能的变化。年龄≥80岁的老年患者不能接受二甲双胍治疗，除非患者的肌酐清除率证明患者的肾功能没有下降，因为这类患者比其它患者更容易发生乳酸酸中毒。另外，一旦患者出现与低氧血症、脱水或败血症相关的任何临床症状，都应立即停止二甲双胍治疗。由于肝功能受损会严重削弱患者体内乳酸的清除能力，因此如果患者存在肝病的临床症状或实验室检查证据，应避免服用二甲双胍。医生还应当告诫服用二甲双胍的患者避免过度饮酒（无论是短期还是长期的大量饮酒），因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸代谢的影响。此外，患者在接受任何血管内注射造影剂的影像学检查或任何手术之前都应当暂时停止二甲双胍治疗。 服用二甲双胍的患者，如果空腹静脉乳酸水平高于正常值上限，但小于5mmol/L时，不一定表示患者即将发生乳酸酸中毒，也可能用其他机制来解释，例如糖尿病控制不佳、肥胖、剧烈体力活动或标本处理过程中发生的技术问题。 任何糖尿病患者如果发生代谢性酸中毒，但缺乏酮症酸中毒的证据（酮尿和酮血症）时，都应怀疑有乳酸酸中毒的可能。 乳酸酸中毒是一种急症，必须住院治疗。服用二甲双胍的患者一旦发生乳酸酸中毒应当立即停止二甲双胍治疗，并迅速给予全身支持性治疗措施。由于盐酸二甲双胍是可以通过透析清除的（血流动力学稳定情况下清除率为170mL/min），所以对于乳酸酸中毒患者可以推荐通过血液透析来缓解酸中毒并清除蓄积的二甲双胍。通过这种治疗措施常常可以快速扭转患者的症状，帮助患者痊愈（参见禁忌）。 低血糖：接受二甲双胍单药治疗的患者在通常情况下不会发生低血糖。低血糖经常发生在以下情况：能量摄入不足、剧烈运动后没有及时补充能量、同时还接受了其他降血糖药物（比如磺酰脲类药物和胰岛素）治疗或饮酒。老年、体弱、营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不足、酒精中毒的患者，尤其容易发生低血糖。老年人和接受β-肾上腺受体阻滞剂治疗的患者发生低血糖时通常难以发现。 服用其他可能影响肾功能或二甲双胍代谢的药物：这些药物由于可以影响肾功能，或导致血流动力学状态的变化，或影响二甲双胍的代谢，例如通过肾小管排泄清除的阳离子药物（参见药物相互作用－盐酸二甲双胍），服用时应谨慎。 涉及血管内注射碘造影剂的影像学检查（例如静脉尿路造影、静脉胆管造影、血管造影、注射静脉造影剂的计算机断层扫描[CT]）：血管内注射碘造影剂的影像学检查，可能导致急性肾功能改变，并且与接受二甲双胍治疗的患者发生乳酸酸中毒相关（参见禁忌）。因此患者在准备接受这种影像学检查之时或之前应暂时停止服用本品，且在检查结束后的48小时内也不能服用，直到再次检查肾功能证实正常以后才能重新服用本品治疗。 低氧状态：任何原因引起的循环衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死以及其他引起低氧血症的情况，都可能引起乳酸酸中毒，还可以引起肾前性氮质血症。一旦接受本品治疗的患者发生上述事件，应当立即停药。 手术：患者在接受任何手术（除非是不限制食物和液体摄入的小手术）之前都应当暂时停止本品治疗，除非患者能够重新进食且复查肾功能正常以后才能重新开始本品治疗。 饮酒：已知饮酒可以增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。因此医生应当告诫接受本品治疗的患者避免过度饮酒，无论是短期或长期大量饮酒。 肝功能受损：由于发生过几例与肝功能受损有关的乳酸酸中毒，因此对于有肝病的临床表现或实验室证据的患者，都应当避免使用本品。 维生素B12水平：在一项为期29周的二甲双胍临床试验中观察到，约7%既往血维生素B12水平正常的患者，服药后维生素B12水平降低到正常范围以下，但没有临床状。这种维生素B12水平的下降可能是因为二甲双胍干扰了维生素B12-内因子复合物吸收维生素B12所致，但发生这种情况的患者罕见贫血，且在停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解。建议服用本品的患者每年接受一次血液学参数的检查，一旦出现任何明显的参数异常都应当仔细追查并给予相应的处理。 某些个体（维生素B12或钙的摄入或吸收不足）似乎更容易发生维生素B12水平低于正常值。这类患者每2～3年常规检查一次血维生素B12水平可能会有益。 既往血糖控制良好但近期临床状况发生变化的2型糖尿病患者：既往通过本品治疗病情一直控制良好的2型糖尿病患者，如果出现实验室检查异常或出现临床症状（尤其是模糊和很难界定的症状）时，应立即检查有无酮症酸中毒或乳酸酸中毒。检查项目包括测量患者的电解质、酮体、血糖，如果需要还可以测量血pH值、乳酸、丙酮酸以及二甲双胍水平。一旦患者发生任何一种酸中毒都应当立即停止本品治疗，并给予恰当的治疗措施。 血糖控制不佳：既往血糖控制良好的患者，一旦发生应激例如发热、创伤、感染或接受手术时，都有可能出现暂时的血糖控制不佳。此时，有必要停止本品治疗，暂时给予胰岛素治疗。急性期过后可以重新开始本品治疗。