噻托溴铵吸入粉雾剂

适用于慢性阻塞性肺病（COPD）的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。

本品适用于慢性阻塞性肺病（COPD)患者的维持治疗，每日一次使用。

临用前，取胶囊1粒放入专用吸入器的刺孔槽内，用手指揿压按扭，胶囊两端分别被细针刺孔，然后将口吸器放入口腔深部，用力吸气，胶囊随着气流产生快速旋转，胶囊中的药粉即喷出囊壳，并随气流进入呼吸道。成人：一次1粒，一日1次。对老年患者、肝功能不全和肾功能不全患者无需调整剂量，但对中重度肾功能不全患者（CLCR＜50ml/min）必须进行密切监控 其他详见说明书。

本品仅用于经口吸入，吸入后，患者应该用清水漱口，但不要将水咽下，以减少口咽部念珠菌病的风险。本品应在每天同一时间使用，每日一次，每次一吸。每日使用本品不要超过1次。

a)概述在共有906例患者接受噻托溴铵治疗1年的临床试验中，最经常发生的良反应为口干。大约14%的患者发生口干。口干反应通常较轻微且随着持续治疗该反应会消失。 b)下表所列的是该种不良反应的报告率，这些资料来自患者接受噻托溴铵治疗1年的临床试验（根据WHO器官系统分级）所有列为常见的不良事件均指与安慰剂组相比报导发生頻率超过1%至2%上市后经验：已收到关于恶心、声音嘶哑和头晕的自发性不良反应报告。 c)关于个别严重和/或经常发生的不良反应COPD患者抗胆碱能治疗最常见的不良反应为口干。大部分病例口干症状较轻微。

1、安全性特征概要：本品报告的最常见不良反应是鼻咽炎（7%）、头痛（5%）和上呼吸道感染（2%）。 2、不良反应汇总表：本品的安全性信息/数据主要基于3项三期临床研究。 （1）第一项研究以阳性药物作为对照，包括911例接受本品治疗的COPD患者的安全性数据，每日一次治疗，最长持续24周，其中210例患者接受本品延长治疗至52周（研究CTT116853，FULFIL）。 （2）第二项研究包括两组COPD患者的安全性数据：一组527例COPD患者接受本品治疗，另一组528例COPD患者接受糠酸氟替卡松/维兰特罗（FF/VI，100/25μg）+乌美溴铵（UMEC，62.5μg），每日一次治疗，最长持续24周（研究200812）。 （3）第三项研究以两种阳性药物作为对照，包括4,151例接受本品治疗的COPD患者的安全性数据，每日一次治疗，持续52周（研究CTT116855，IMPACT）。 3、不同研究的同一不良反应发生率不同时，下文以较高频率列出。按MedDRA系统器官分类列出了这些临床试验中监测到的不良反应。采用下述约定定义不良反应频率：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100-<1/10）、偶见（≥1/1000-<1/100）、罕见（≥1/10000-<1/1000）；十分罕见（<1/10000）以及未知（从已有数据无法评估）。 （1）感染及侵染类疾病：常见-肺炎、上呼吸道感染、支气管炎、咽炎、鼻炎、鼻窦炎、流感、鼻咽炎、口腔以及咽喉念珠菌病、尿路感染；偶见-病毒性呼吸道感染。 （2）神经系统疾病：常见头痛。 （3）眼部疾病：未知-视物模糊（参见【注意事项】）。 （4）心脏疾病：偶见-室上性快速性心律失常、心动过速、心房颤动。 （5）呼吸系统、胸腔及纵隔疾病：常见-咳嗽、口咽疼痛；偶见-发音困难。 （6）胃肠道疾病：常见-便秘；偶见-口干。 （7）肌肉骨骼及结缔组织疾病：常见-关节痛、背痛；偶见-骨折。 4、部分不良反应的描述： 肺炎：在总共1810例重症COPD患者中（筛选时使用支气管扩张剂后FEV1占预计值百分数平均为45%，标准差（SD）为13%），65%的患者在入选FULFIL研究的前一年内出现中度/重度COPD加重，接受本品治疗的患者在24周内报告肺炎事件的发生率（20例患者，2%）高于接受布地奈德/福莫特罗（BUD/FOR）的患者（7例患者，<1%）。其中1%接受糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗（FF/UMEC/VI）给药和<1%接受BUD/FOR给药的患者在24周内发生了需要入院治疗的肺炎。接受本品治疗的患者中报告了1例致死性肺炎病例。在接受最长52周治疗的430例患者子集中，FF/UMEC/VI组和BUD/FOR组报告的肺炎事件发生率均为2%。FF/UMEC/VI组的肺炎发生率与糠酸氟替卡松/维兰特罗（FF/VI）治疗COPD的临床研究中的FF/VI组（100/25μg）相当。在一项为期52周的研究中（IMPACT研究），共有10,355例在过去12个月内有中度或重度急性COPD加重史（筛选时使用支气管扩张剂后FEV1占预计值百分数平均为46%；SD为15%）的COPD患者，FF/UMEC/VI组（4,151例）的肺炎发生率为8%（317例患者），FF/VI组（4,134例）为7%（292例受试者），UMEC/VI组（2,070例）为5%（97例受试者）。4,151例接受FF/UMEC/VI的患者中有12例发生致死性肺炎（0.35/100患者-年），4,134例接受FF/VI的患者中有5例（0.17/100患者-年），2,070例接受UMEC/VI的患者中有5例（0.29/100患者-年）。

禁用于对噻托溴铵阿托品或其衍生物如异丙托溴铵或氧托溴铵或本产品的赋形剂乳糖有过敏反应的患者。

1、对本品中活性成分或任一辅料过敏的患者禁用。 2、对乳蛋白重度过敏的患者禁用。

噻托溴铵。

本品为复方制剂，其活性成份为糠酸氟替卡松、乌美溴铵、三苯乙酸维兰特罗。

本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色粉末。

本品为多剂型吸入粉雾剂，糠酸氟替卡松、乌美溴铵、三苯乙酸维兰特罗分别以泡囊的形式密封于两条铝箔条内(铝箔条1含糠酸氟替卡松，铝箔条2含乌美溴铵和三苯乙酸维兰特），置塑料装置中，泡囊中的内容物均为白色粉末。

1、噻托溴铵作为每日一次维持治疗的支气管扩张药，不应用作支气管痉挛急性发作的初始治疗，即抢救治疗药物。 2、在吸入噻托溴铵粉末后有可能立即发生过敏反应。 3、与其它抗胆碱能药物一样，对于窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱颈梗阻的患者应谨慎使用。 4、吸入药物可能引起吸入性支气管痉挛。 5、与所有主要经肾脏排泄的药物一样，对于中、重度肾功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）的患者，只有在预期利益大于可能产生的危害时，才能使用噻托溴铵。尚无严重肾功能不全患者长期使用噻托溴铵的经验。 6、胶囊应该密封于囊泡中保存，仅在用药时取出，取出后应尽快使用，否则药效会降低，不小心暴露于空气中的胶囊应丢弃。 7、患者需注意避免将药物粉末弄入眼内。必须告知患者药粉误入眼内可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不适、短暂视力模糊、视觉晕轮或彩色影像并伴有结膜充血引起的红眼和角膜水肿的症状。如果出现窄角型青光眼的征象，应停止使用噻托溴铵并立即去看医生。 8、口干，是由抗胆碱能治疗引起的，长期可引起龋齿。 9、噻托溴铵的使用不得超过一天一次。 10、本胶囊仅供吸入，不能口服。 11、未进行对驾驶和操作机器能力影响的研究。根据在推荐剂量下得到的药理学和不良反应特性，未有证据显示会影响驾驶和操作机器的能力。

1、严重哮喘相关事件--住院、气管插管和死亡。 2、哮喘患者应用本品的安全性和有效性尚不明确。本品不适用于治疗哮喘。 3、在COPD受试者中开展临床试验的现有数据未表明COPD患者使用长效β2肾上腺素能激动剂（LABA）时死亡风险增加。 4、不能做为急救药物使用。没有临床数据支持使用本品治疗急性支气管痉挛发作，或治疗急性COPD加重（即作为急救治疗）。 5、疾病恶化：为了缓解症状增加短效支气管扩张剂的使用次数，可能提示疾病控制发生恶化。如果在本品治疗期间出现COPD恶化，则应对患者病情和COPD治疗方案重新评估。在没有医生监督下，患者不应该停止本品的治疗，因为症状可能会在停药后复发。 6、矛盾性支气管痉挛：使用FF/UMEC/VI可能在给药后马上出现喘息和气促等矛盾性支气管痉挛症状，并可能危及生命。如果出现矛盾性支气管痉挛，应立即停止本品的治疗。应对患者进行评估，如果必要，应启动其他替代治疗方案。 7、心血管效应：在毒蕈碱受体拮抗剂和拟交感神经药（包括UMEC/VI）分别给药后可能出现心血管效应（例如房颤和心动过速等心律失常）。因此，患有不稳定或危及生命的心血管疾病的患者应该慎用本品。 8、肝功能损害患者：对于接受本品治疗的中至重度肝功能损害患者，应监测全身性糖皮质激素相关不良反应（参见【药代动力学】）。 9、糖皮质激素的系统性作用：任何吸入性糖皮质激素都有可能引起系统反应，特别是长期大剂量使用。但与口服糖皮质激素相比，这些作用出现的可能性要小很多。 10、吸入性糖皮质激素的局部效应：本品含有糠酸氟替卡松。采用经口吸入含糠酸氟替卡松药品治疗的受试者曾出现过口腔和咽部白色念珠菌局部感染。出现此类感染时，可在继续使用本品治疗的情况下采用适当的局部或全身（口服）抗真菌治疗，但是有时需要暂停使用本品。建议患者在吸入本品后用清水漱口，但不要将水咽下，以便减少发生口咽部念珠菌病的风险。 11、从全身性糖皮质激素治疗换用本品的患者： （1）由于哮喘患者从全身使用糖皮质激素换用至吸入性糖皮质激素（ICS）期间或之后曾因为肾上腺功能不全而出现死亡，因此需要对从全身性糖皮质激素换用至ICS的患者进行特殊管理。在停用全身性糖皮质激素后，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）功能的恢复需要数月。既往使用20mg或以上的强的松（或相当药物）进行维持治疗的患者最为易感，尤其是完全停用全身性糖皮质激素时更是如此。在HPA受到抑制期间，当患者有外创、接受手术、感染（特别是胃肠炎）的情况或其它与重度电解质丢失有关的疾病时，即有可能出现肾上腺功能不全的症状和体征。 （2）对于COPD患者，在由全身性糖皮质激素使用转换到ICS期间，虽然本品可以控制COPD症状，但在推荐治疗剂量下，吸入的糖皮质激素水平低于全身性糖皮质激素的正常生理水平，因此在机体出现上述急症时，不能表现出应对急症所需的盐皮质激素样作用。 （3）在应激或COPD重度加重期间，应告知停用全身性糖皮质激素的患者迅速恢复大剂量的口服糖皮质激素，并联系医生，以便获得进一步的指导。此外还应告知此类患者携带一张警告卡片，提示其在遇到应激或COPD重度加重期间需要补充全身性的糖皮质激素。 （4）需要口服糖皮质激素的患者在换用本品后，应逐渐停用全身性糖皮质激素。在采用本品治疗期间，可通过每日减少2.5mg，按周递进的方式减少强的松的服用量。在停用口服糖皮质激素过程中，应对肺功能（FEV1---1秒用力呼气量）、β受体激动剂的使用和COPD症状进行仔细监测。此外还应对患者的肾上腺功能不全的症状和体征进行观察，如疲倦、乏力、无力、恶心和呕吐及低血压。 （5）患者从全身性糖皮质激素治疗换用本品时，此前被全身性糖皮质激素抑制的免疫反应可能会被激活（如鼻炎、结膜炎、湿疹、关节炎、嗜酸性粒细胞方面的疾病等）。 （6）在停用口服的糖皮质激素期间，虽然呼吸功能会获得维持甚至改善，但是部分患者可能会出现全身性糖皮质激素戒断症状（如关节和/或肌肉疼痛、乏力、抑郁）。 12、肾上腺皮质功能亢进和抑制： （1）吸入性FF会吸收进入体循环，并产生全身活性。未发现FF在本品治疗剂量下对HPA轴有影响。但是在超过推荐剂量时或与强效细胞色素P4503A4（CYP3A4）抑制剂合并给药时，则可能会导致HPA功能障碍（参见【药物相互作用】）。 （2）敏感患者在使用ICS后有可能会发生显著的全身吸收，因此应注意观察接受本品治疗的患者是否存在全身糖皮质激素效应。当患者术后或应激期间表现出肾上腺反应不足时应对其特殊监护。 （3）有少数对肾上腺皮质亢进和肾上腺抑制（包括肾上腺危象）等全身性糖皮质激素效应敏感的患者有可能会出现此类效应。如果发生了此类效应，则应考虑使用适当的治疗。视觉障碍。 （4）系统性和局部使用糖皮质激素可能引起视觉障碍。如果患者出现视物模糊或其他视觉障碍等症状，应考虑将患者转诊给眼科医生，评价可能的原因，原因可能包括白内障、青光眼或罕见疾病，例如中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSCR），使用系统性及外用糖皮质激素后报告过这些反应。 13、合并症：本品应慎用于有惊厥性疾病或甲状腺功能亢进的患者以及对LABA发生异常反应的患者。在肺结核患者或存在慢性或未控制感染的患者中谨慎使用本品。 14、抗胆碱能活性：患有窄角型青光眼或尿潴留的患者应该慎用本品。应告知患者急性窄角型青光眼的症状和体征，并应告知患者。如果出现这些症状或体征，应停用本品，并立即联系医生。 15、COPD患者出现肺炎：在接受ICS的COPD患者中观察到肺炎（包括需要住院治疗的肺炎）发生率升高。有一些证据表明，随着糖皮质激素剂量的增加，肺炎风险升高，但这未在所有研究中得到确凿证实。尚无确实的临床证据证明，在ICS这一类别内，不同产品之间的肺炎风险存在等级差异。由于肺炎临床表现与COPD急性加重的症状重叠，医生应该对COPD患者发生肺炎的可能性保持警觉。COPD患者发生肺炎的风险因素包括目前吸烟、高龄、体重指数（BMI）低和重度COPD。低钾血症LABA可能在一些患者中产生明显的低钾血症，这可能产生不良心血管效应。由于血清钾下降通常是短暂的，不需要予以补充。在采用本品推荐治疗剂量的临床研究中未观察到低钾血症的临床相关效应。本品与其他可能导致低钾血症的药品一起使用时应谨慎（参见【药物相互作用】）。 16、高血糖：LABA可能在一些患者中产生暂时性高血糖。在采用推荐治疗剂量的FF/UMEC/VI临床研究中，未观察到对血糖的临床相关效应。接受FF/UMEC/VI治疗的糖尿病患者中，报告过血糖水平升高，对有糖尿病病史的患者处方本品时，应考虑此种可能性。开始本品治疗时，应该更密切地监测糖尿病患者的血糖。 17、免疫抑制：与健康者相比，使用免疫系统抑制药物的患者更易发生感染。例如，使用糖皮质激素的易感儿童或成人在出现水痘和麻疹后，会出现更严重甚至致死性的事件。对于未患有此类疾病或未接受过适当免疫接种的患儿和成人来说，应特别注意避免感染。糖皮质激素给药的剂量、途径和疗程如何影响发生播散性感染的风险尚不明确。基础疾病和/或既往糖皮质激素的治疗对该风险的促进作用也不明确。如果患者有可能被传染水痘，应采用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）进行预防性的治疗。如果患者有可能被传染麻疹，可采用肌肉注射免疫球蛋白（IG）的方式进行预防性治疗（VZIG和IG的完整处方信息请见各自的说明书）。如果发生了水痘，可考虑使用抗病毒药物治疗。存在活动性或静止性呼吸道结核感染、全身真菌、细菌、病毒或寄生虫感染的患者应慎用ICS。过敏反应（含速发过敏反应）本品给药后可能会发生过敏反应，如速发过敏反应、血管性水肿、皮疹和荨麻疹。如果发生此类反应，则应停用本品。有报道对牛奶蛋白重度过敏的患者在吸入含有乳糖的其他干粉剂型的药物后，发生过速发过敏反应。因此，对牛奶蛋白重度过敏的患者不应使用本品，（参见【禁忌】）。 18、骨密度降低：已观察到长期使用含ICS的产品出现骨密度（BMD）降低。BMD的小幅改变在骨折等长期后果方面的临床显著性意义尚不明确。对于存在骨矿物质含量降低为主要风险的患者，例如长期卧床、骨质疏松家族史、绝经后、吸烟、老年、营养不良或长期使用可减少骨量的药物（如抗惊厥药、口服糖皮质激素），应对这些患者进行检测并使用既定的标准方法进行治疗。因为COPD患者通常存在BMD下降的多种风险因素，因此建议在开始使用本品前对BMD进行评价，随后定期评价。如果已经发生了BMD的显著下降，而本品对患者的COPD的治疗仍具有重要的医学意义，则应该强烈考虑使用治疗或预防骨质疏松的药物。 19、辅料：本药品含有乳糖。存在半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者不应使用本品。 20、对驾驶和操作机械能力的影响：本品对驾驶和操作机械的能力无影响，或者影响可忽略。 21、运动员慎用。需核对世界反兴奋剂组织（WADA）的年度禁用成分列表以确定其是否为运动员允许服用药物。 22、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）妊娠期：FF/UMEC/VI用于孕妇的数据有限。动物研究显示在远高于临床相关暴露量下具有生殖毒性（参见【药理毒理】）。只有当对母亲的预期获益超过对胎儿的潜在危险时，才能考虑对孕妇使用本品。 （2）哺乳期：不清楚FF、UMEC、VI或其代谢产物是否会分泌到人乳汁中。然而，在人乳中检测到其他糖皮质激素、毒蕈碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂。无法排除对新生儿/婴儿的风险。必须在考虑哺乳对婴儿的获益以及治疗对哺乳妇女的获益后才可作出停止哺乳或中止本品治疗的决定。 （3）生育力：没有FF/UMEC/VI对人类生育力影响的数据。动物研究表明，不会对生育力产生影响（参见【药理毒理】）。 23、儿童用药：本品不适用于儿童。尚不明确儿科患者使用本品的安全性和有效性。 24、老年用药：在65岁以上的患者中无需进行剂量调整（参见【药代动力学】）。 25、药物过量：药物过量可能会产生与个体成分的药理作用相关的体征、症状或副作用（例如库欣综合征、库欣样特征、肾上腺抑制、骨矿物质密度降低、口干、视觉调节障碍、心动过速、心律失常、震颤、头痛、心悸、恶心、高血糖及低钾血症）。没有针对本品药物过量的特殊治疗。如果出现药物过量，应给予患者支持性治疗，并根据需要进行适当的监测。仅在VI严重过量效应具有临床相关性并且支持治疗无效时，才应考虑心脏选择性的β受体阻断剂。在支气管痉挛病史的患者中使用心脏选择性β阻断药物时须谨慎。